憑借兩年前奧巴馬總統(tǒng)“精準醫(yī)學計劃”（PrecisionMedicineInitiative）的東風，最近“精準醫(yī)學”的的概念從嚴肅學術界逐漸傳播到大眾媒體。奧巴馬提出的這個概念，與工業(yè)界熱推的各種基因檢測、靶向治療一起構成了數百億美元的巨大市場。在臨床醫(yī)療領域，與之相關的“個體化診療方案”也成為了一個熱門詞匯。不管是基因檢測層面的“個體化精準醫(yī)療”，還是治療層面的“個體化定制方案”都是甚囂塵上。蜂擁而至的熱錢帶來的是很多連個體化概念都沒有搞清楚的投機者，也在資本的干預下進入這個本應是相當嚴肅醫(yī)療領域，玩弄各種概念。有心無心的投資者將資金投入各家創(chuàng)新醫(yī)療公司，把“大健康”“網絡醫(yī)療”“醫(yī)學信息化”等行業(yè)當作總體經濟形勢新常態(tài)背景下少見的風口。就連一些本應是嚴肅的科學討論也受到影響，專家紛紛為私營公司站臺，鼓吹著各種治愈腫瘤和罕見病的例子，希望吸引更多的投資進入到精準醫(yī)學的領域。

　　那么，兩年時間過去，“網絡醫(yī)療創(chuàng)新”的熱潮退去，留下一地雞毛，精準醫(yī)學計劃發(fā)展得怎么樣呢？令人遺憾的是，政客們翻來覆去還是那么幾個案例：歐洲裔中發(fā)病率最高的單基因遺傳病肺囊腫性纖維化（CysticFibrosis）和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的控制慢性粒細胞白血病進展，或許還要加上最近大熱的PD-1、PD-L1單克隆抗體以及更多的激酶抑制劑。對于大多數惡性腫瘤以外的疾病，特別是代謝疾病、心理疾病和功能疾病，不僅進展緩慢，而且投入產出比相對幾年前甚至進一步下降。

　　這種局面的出現，其實是有一定預兆的。如果“精準醫(yī)學”僅僅是一個政治口號，而缺乏這個口號背后醫(yī)療衛(wèi)生領域國家級戰(zhàn)略的支撐，僅憑工業(yè)界的逐利動機，恐怕行之不遠。

　　基因測序非精準醫(yī)學的全部

　　談到精準醫(yī)療，就不能不提各種分子診斷技術。目前基因測序主要用于指導臨床用藥和進行無創(chuàng)產前診斷，這些暫時未被醫(yī)保覆蓋的項目占據了自費醫(yī)療市場的份額。由于盈利的目的，許多檢查項目被一些醫(yī)務人員以無差別的方式推薦給了很多缺乏適應癥的病人，這些不負責任的做法極有可能誤導病患。

　　任何檢測手段都有其適用的范圍，即使是無創(chuàng)的基因檢測，也存在失靈的情況。當實際患有疾病但檢查結果是陰性，我們稱其為“假陰性”；當實際并沒有患病而檢查結果是陽性時，這種情況被成為“假陽性”。需要指出的是，在接受范圍內的假陰性和假陽性并不認為是失誤，而是檢測手段的固有缺陷。分子檢測的結果并不能直接作為所謂“個體化診療”的依據，而是需要具備臨床基因檢測咨詢資質的專業(yè)人員進行解讀后，根據患者的偏好進行相應的治療。這個過程還會受到社會人文、醫(yī)學倫理和經濟等方面的影響。

　　舉一個簡單的例子，當一個年輕的婦女被檢測出帶有乳腺癌易感基因BRCA突變時，是不是需要和好萊塢女星安吉麗娜·朱莉那樣接受預防性雙側乳腺和卵巢切除術？答案是不一定，應該根據具體情況一件一件區(qū)別處理。首先，任何檢查都可能誤判基因變異類型，一般越是靈敏的檢查方式，越是容易出現假陽性結果，需要通過另一種檢查手段交叉確認。其次，即使存在乳腺癌易感基因，也不一定會必然患癌，研究者認為僅有5%的乳腺癌是有基因突變引起的?？茖W界確認乳腺癌的發(fā)病機制并不十分清楚，內分泌失調、病毒感染、環(huán)境致癌因子等都可能促進乳腺細胞癌變，而基因突變只是這個乳腺癌復雜拼圖的一個部分。再次，治療要始終遵循預期收益大于相對潛在風險的原則。不同的人因為成長環(huán)境和價值觀的差異，對承擔風險的態(tài)度以及評估治療收益的理念不盡相同。面對BRCA基因突變帶來的40歲之前19%的患癌風險，每個人都有不同的應對策略，受過專業(yè)訓練的基因檢測咨詢人士和臨床工作者應該能夠幫助患者了解自身的偏好，在盡可能解除風險不對稱的情況下權衡得失做出當下最合適的決定。遺憾的是，由私營領域力推的分子檢測只管出售試劑，無視專業(yè)解讀方面的巨大需求，對檢測結果的偏差會造成醫(yī)療資源的錯配，特別是過度醫(yī)療。

　　生物信息學與精準醫(yī)學的悖論

　　也許是基因檢測的成本下降太快，數據儲存的價格實在太低，我們生活在一個被各種數據淹沒的時代。相比與生物其他學科，生物信息學目前受到計算機科學技術進步的極大助力，方法學的進展層出不窮，但是大量的數據產出不可避免地摻雜了一些錯誤的信息。我們似乎還缺少高效地區(qū)分有效信息與無效信息的手段。

　　當數據量達到千萬級的時候，應用無效假設顯著性檢驗（NHST）的經典生物統(tǒng)計學方法，我們幾乎總是能夠發(fā)現在統(tǒng)計上存在的顯著性差異。在許多情況下，這些差異盡管可能實際存在，但卻是微弱的，并沒有臨床上的意義。如此在樣本量巨大的情況下，海量的數據需要與之對應的方法學創(chuàng)新。遺憾的是，這個領域中充斥著為發(fā)表而發(fā)表的狀況，而且分析過程缺乏透明性，實驗數據也因為各種原因重重設密。研究者只要做出顯著性差異，哪怕缺乏可重復性和實際價值，這類學術文章依舊得以發(fā)表，哪怕在客觀上造成了資源的浪費。

　　另外，基于人群的統(tǒng)計方法不能直接用于預測個體的轉歸情況。大部分的研究都是基于群體的，出于研究的需要，異質性的數據可以被區(qū)分成不同的亞群以便更好地分析不同變量間的因果關系。從嚴格的意義上講，不論適應范圍和預測偏差的個體化，本質上都是濫用數理統(tǒng)計模型的典型例子。一個簡單的例子，當100個人的平均身高是170cm時，隨機百人抽樣，身高的變異性不會太大，因為均值化的過程消弭了個體上的差異。更準確地說，是百人抽樣的結果變異性比個體抽樣要小10倍。因此，基于人群的模型能夠精準地發(fā)現不同亞群間的細微區(qū)別，但是，群體層面的評估精確性并不能直接等同于個體水平的精準預測。當把基于人群的研究結果應用于個體時，就不能不考慮個體層面上各種特有的情況，比如教育水平、生活運動習慣、營養(yǎng)條件等因素對預測過程的干擾。由此帶來的巨大偏差會使精確的模型立即失效，因此，在預測個體的實際問題恐怕貝葉斯統(tǒng)計更加適用。目前把基于人群層面與個體水平兩種不同性質的研究混淆起來，不顧其中存在的明顯差異，是很不負責任的做法。

　　最后，任何預測模型是建立在大量的假設基礎上的，這些假設條件可能在現實中完全不符合。比如大量參數化模型假設正態(tài)分布，假設零期望值隨機誤差項，假定相同方差，實際上可能并不完全滿足。除此以外，更深層次的問題是這個精準醫(yī)學的領域缺乏統(tǒng)一理論體系的指導，特別是機器學習領域，理論的進步跟不上工程應用的創(chuàng)新，因此很容易陷入只知其然，不知其所以然的境地。也許在不遠未來，理論體系的突破會帶來新一輪的應用技術進步，不過在當下，恐怕還是要保守地重復統(tǒng)計大師博克斯（GeorgeE.P.Box）的教誨：“所有模型都是錯的，但有些是有用的”。

　　個體化治療也要強調經濟可及性

　　最后，個體化的治療不能夠脫離人群健康的范疇?；驔Q定論這種充滿還原論的論定已經越來越失去市場，大多數疾病發(fā)病過程中種種尚未被世人所知的機制。作為動用大量納稅人的資金作為支持手段的精準醫(yī)學計劃，如果開發(fā)出的個體化治療因為定價昂貴而最后淪為少數富人延長壽命的工具，那么從社會正義的角度無疑是不能接受的。

　　因此，從衛(wèi)生經濟學的角度，決定研究資金動向的決策者需要盡可能地提高資金的使用效率，結合本國實際需要，走出適合本國國情的“精準醫(yī)學”發(fā)展道路。

　　中國作為具有與發(fā)達國家不同疾病譜的發(fā)展中大國，醫(yī)療領域的意見領袖和醫(yī)療政策管理的各級決策者需要深刻理解目前生物信息學和統(tǒng)計技術的局限，不盲目跟風，不僅僅把基因測序作為主要導向，而是從社會經濟、人群行為和生活習慣等層面全面地探索和評估各種疾病控制的手段，加以專業(yè)細致的生物信息學解讀，這樣才能在未來新一輪的科技和產業(yè)革命中占據一席之地。

　　點評：

　　上世紀60年代，肯尼迪政府制定的“攻克腫瘤”計劃在花費了將近250億美元的巨額投入后宣告失敗，80年代布什政府致力于攻克艾滋病的630億美元投資最后也沒有能夠找到治愈人類免疫缺陷病毒的療法。在精準醫(yī)學計劃之前，奧巴馬政府還提出過“轉化醫(yī)學”的口號。這些為解決人類健康問題的宏大變革藍圖，如果僅僅滿足于抓住了當下生命科學研究缺乏實用性商業(yè)轉化的痛點，卻忽視了醫(yī)學健康領域的無盡復雜性，難逃黯然收場的命運。