廣義上來說，感染性肝病是由致病微生物或其成分，如外毒素或內(nèi)毒素所引起的肝臟病變和功能損傷的一大類疾病。如果肝臟的致病微生物明確，通常直接冠以相應(yīng)病名，如病毒性肝炎、巨細(xì)胞病毒性肝炎和肝結(jié)核病等。如果因肝外臟器的重癥感染或全身性感染，如膿毒癥引起肝臟病變，肝組織內(nèi)通常不存在致病微生物，而由致病微生物成分，如毒素或繼發(fā)性肝循環(huán)障礙等機(jī)制導(dǎo)致肝功能障礙，乃至嚴(yán)重肝病。后者在成人稱之為"全身性感染相關(guān)肝功能障礙"。由于兒童病例除全身性感染外，肝外臟器嚴(yán)重感染時(shí)易發(fā)生肝損傷，建議稱之為"兒童嚴(yán)重感染相關(guān)性肝病"。目前，該類疾病尚缺乏兒童發(fā)病率的大樣本臨床研究。

　　1兒童肝臟的解剖生理特點(diǎn)

　　肝臟的重要特點(diǎn)之一是有門靜脈和肝動(dòng)脈雙重血供。門靜脈是肝臟的功能血管，將腸道吸收的營養(yǎng)物質(zhì)和有毒物質(zhì)輸入肝臟進(jìn)行代謝和加工處理；肝動(dòng)脈是肝臟的營養(yǎng)血管，為肝臟供氧和提供其他器官的代謝產(chǎn)物。兒童肝臟的儲(chǔ)血量和血流量相對(duì)多于成人，含氧量及對(duì)氧的需求量較高，故對(duì)各種病原和毒素更為敏感而更易受到損害。兒童肝臟功能尚不完善，必需酶合成能力低下，使其分解、合成、儲(chǔ)存和解毒能力均有限，尤其是代償能力不足時(shí)，肝損傷后易出現(xiàn)低蛋白血癥和凝血酶原活性下降。兒童肝細(xì)胞再生能力較強(qiáng)，肝損害后較易恢復(fù)，加之兒童肝臟結(jié)締組織發(fā)育不全，不易繼發(fā)肝硬化。

　　2嚴(yán)重感染相關(guān)性肝病的主要發(fā)病機(jī)制和病理改變

　　2.1肝臟灌注不足和微循環(huán)障礙

　　2.1.1肝臟灌注不足

　　雖然肝臟有門靜脈和肝動(dòng)脈雙重血液供應(yīng)，但嚴(yán)重感染時(shí)全身血流重新分布，血流優(yōu)先供應(yīng)心、腦等重要臟器，門靜脈及肝動(dòng)脈血流也開始出現(xiàn)降低，導(dǎo)致肝臟灌注不足。

　　2.1.2肝臟微循環(huán)功能障礙

　　重癥感染時(shí)釋放的內(nèi)毒素可引起白細(xì)胞和血小板黏附，聚集于肝竇壁或黏附于竇后靜脈壁，導(dǎo)致肝竇內(nèi)血流下降、細(xì)胞流速減慢阻塞血管及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，從而導(dǎo)致肝臟微循環(huán)障礙，這也是肝損傷的重要原因之一。

　　2.2毒素作用與炎性反應(yīng)

　　2.2.1內(nèi)毒素對(duì)肝臟的損傷作用

　　內(nèi)毒素可直接與肝細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)合，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死；內(nèi)毒素在早期可直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡；內(nèi)毒素還可以誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的分泌從而間接導(dǎo)致肝細(xì)胞的炎性損傷。

　　2.2.2炎性反應(yīng)

　　嚴(yán)重感染時(shí)細(xì)菌及其毒素可刺激肝巨噬細(xì)胞，一方面直接吞噬致病微生物及異物，清除內(nèi)毒素，維持肝臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；另一方面，吞噬了大量病原微生物、內(nèi)毒素或組織碎片的巨噬細(xì)胞通過"呼吸暴發(fā)"產(chǎn)生氧自由基等，可引起肝細(xì)胞及巨噬細(xì)胞自身損傷，同時(shí)還可產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子－α、白細(xì)胞介素－1(IL－1)等，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、壞死。此外，肝臟自然殺傷(NK)細(xì)胞、自然殺傷T淋巴細(xì)胞(NKT細(xì)胞)、CD8＋T淋巴細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝星形細(xì)胞和肝細(xì)胞也參與促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

　　2.3膽紅素和膽汁酸代謝紊亂

　　重癥感染時(shí)膽紅素及膽汁酸代謝紊亂主要涉及的機(jī)制：(1)溶血導(dǎo)致膽紅素生成過多；(2)肝細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致膽汁形成異常、肝內(nèi)淤膽。革蘭陰性和革蘭陽性細(xì)菌感染可導(dǎo)致黃疸。在大多數(shù)膿毒癥誘發(fā)的黃疸病例中，感染多在腹腔內(nèi)，包括膽道感染、尿道感染或腹內(nèi)膿腫等。也有報(bào)道肺炎、腦膜炎和細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等也可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積而引起黃疸。

　　2.4肝組織主要病理改變

　　兒童病例尚缺乏報(bào)道。Koskinas等[6]報(bào)道15例無肝病史的膿毒癥成人患者，絕大多數(shù)生前肝功能異常，死后立即行肝穿刺，其肝組織主要病理改變包括：(1)肝門炎癥11例，占73.3%；(2)小葉中心壞死12例，占80.0%；(3)小葉炎癥10例，占66.7%；(4)肝細(xì)胞凋亡10例，占66.7%；(5)膽管炎/膽小管炎3例，占20.0%；(6)脂肪變性11例，占73.3%，累及5%～80%的肝實(shí)質(zhì)。其肝病理類型為2種：(1)肝炎型肝損傷9例，占60.0%；(2)膽汁淤積型肝損傷和混合型6例，占40.0%。

　　3嚴(yán)重感染相關(guān)性肝病的診斷和分類

　　兒童嚴(yán)重感染包括全身性感染和肝外臟器嚴(yán)重感染如重癥肺炎時(shí)均易發(fā)生肝損害，主要表現(xiàn)有肝大、肝酶升高、白蛋白降低、凝血功能障礙如凝血酶原時(shí)間(PT)延長和凝血酶原活動(dòng)度(PTA)下降，可發(fā)生黃疸，一般為肝細(xì)胞性黃疸，亦可表現(xiàn)為膽汁淤積。有關(guān)兒童病例大樣本報(bào)道較為少見。彭慧云等對(duì)110例嚴(yán)重膿毒癥患兒的研究發(fā)現(xiàn)，有58例出現(xiàn)肝損傷，肝損傷發(fā)生率為52.7%，其中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、黃疸、低蛋白血癥和凝血功能障礙與兒童嚴(yán)重膿毒癥的病死率有明顯相關(guān)性。

　　目前，臨床上尚缺乏兒童嚴(yán)重感染相關(guān)性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2012年國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南及2015年我國兒童膿毒性休克(感染性休克)診治專家共識(shí)，均將肝功能障礙的標(biāo)準(zhǔn)定為血清總膽紅素約>70μmol/L(40mg/L)。

　　目前，臨床上主要根據(jù)成人患者的臨床表現(xiàn)，將全身性感染相關(guān)肝功能障礙分為以下2種類型。

　　(1)缺血性肝炎(hypoxichepatitis)：臨床特點(diǎn)以血清轉(zhuǎn)氨酶水平顯著增高為主，大多數(shù)患者可無黃疸。其診斷依據(jù)有3條：①有心力衰竭、循環(huán)衰竭或呼吸衰竭等危險(xiǎn)因素；②血清轉(zhuǎn)氨酶水平暫時(shí)性顯著增高(至少高于正常上限20倍)；③排除其他導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死的可能原因。

　　(2)全身性感染相關(guān)膽汁淤積或黃疸：患者除有肝細(xì)胞功能損傷外，黃疸或淤膽為其主要表現(xiàn)。兒童病例臨床以缺血性肝炎表現(xiàn)為多見。

　　4兒童嚴(yán)重感染相關(guān)性肝病的治療

　　主要包括祛除病因(積極抗感染治療)，治療膿毒癥及膿毒癥休克，抗炎及營養(yǎng)支持，避免使用肝毒性藥物，保肝、降酶、利膽和促進(jìn)肝細(xì)胞再生，必要時(shí)應(yīng)用人工肝支持系統(tǒng)等。

　　4.1抗感染治療

　　一旦診斷為膿毒癥，應(yīng)在留取培養(yǎng)的標(biāo)本后早期積極應(yīng)用抗生素控制感染源。未明確感染菌前，可依據(jù)病史和臨床表現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素，明確感染菌后應(yīng)依據(jù)藥敏結(jié)果選用合適抗生素，抗生素的應(yīng)用應(yīng)足量，必要時(shí)可聯(lián)用2種或多種抗生素。

　　4.2治療膿毒癥及膿毒癥休克

　　嚴(yán)重感染多引起膿毒癥，甚至膿毒癥休克，因此，液體復(fù)蘇和血管活性藥物的應(yīng)用極為重要。通過液體復(fù)蘇達(dá)到最佳心臟容量負(fù)荷，應(yīng)用正性肌力藥物增強(qiáng)心肌收縮力，或應(yīng)用血管舒縮藥物調(diào)節(jié)適宜的心臟壓力負(fù)荷，最終達(dá)到改善循環(huán)和維持氧供，從而減輕對(duì)各臟器如肝臟的損傷。

　　4.3抗炎及營養(yǎng)支持

　　嚴(yán)重感染時(shí)可引起多種炎性細(xì)胞因子釋放，從而引起組織和臟器損傷，包括肝臟。適度合理的抗炎可減輕炎性細(xì)胞因子對(duì)肝細(xì)胞的損傷作用。腸內(nèi)營養(yǎng)可增加營養(yǎng)物質(zhì)吸收，有利于肝臟合成蛋白質(zhì)，促進(jìn)膽汁分泌與排泄，并維護(hù)腸道黏膜屏障，減少細(xì)菌和毒素易位和降低腸源性感染的可能。腸內(nèi)營養(yǎng)困難者，應(yīng)靜脈補(bǔ)充足夠的營養(yǎng)物質(zhì)。

　　4.4避免使用肝毒性藥物

　　應(yīng)盡量避免使用或謹(jǐn)慎使用可導(dǎo)致膽汁淤積或有肝細(xì)胞毒性的藥物。兒童常用的非甾體類消炎藥對(duì)乙酰氨基酚有明顯的肝損傷，應(yīng)避免使用。此外，有些抗生素，如阿奇霉素、伏立康唑等應(yīng)謹(jǐn)慎使用，必要時(shí)更換肝毒性小的同類藥物或在應(yīng)用肝保護(hù)藥物的基礎(chǔ)上使用。

　　4.5保肝、降酶、利膽和促進(jìn)肝細(xì)胞再生

　　(1)還原型谷胱甘肽：可與氧自由基結(jié)合，保護(hù)和恢復(fù)肝細(xì)胞的功能。

　　(2)復(fù)方甘草酸苷：通過抑制花生四烯酸在起始階段的代謝水平來保護(hù)肝細(xì)胞膜，抑制細(xì)胞色素C的釋放，通過抑制磷脂酶A2的活性及抑制補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活而具有抗炎作用，抑制肝細(xì)胞凋亡。

　　(3)聯(lián)苯雙酯滴丸和雙環(huán)醇片：聯(lián)苯雙酯主要降低ALT，可增強(qiáng)肝臟解毒功能，減輕肝臟的病理損害，促進(jìn)肝細(xì)胞再生并保護(hù)肝細(xì)胞，從而改善肝功能。雙環(huán)醇可抑制肝損傷后誘導(dǎo)的多個(gè)炎性調(diào)控因子和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等的表達(dá)和活性，抑制氧自由基和一氧化氮的生成，提高體內(nèi)抗氧化物，如谷胱甘肽水平，以減輕炎癥和氧化及硝化損傷、抑制肝細(xì)胞凋亡，從而穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、改善線粒體功能及保護(hù)肝細(xì)胞核DNA的結(jié)構(gòu)和功能，達(dá)到抗炎保肝的作用。

　　(4)熊去氧膽酸：可促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的分泌，另外具有細(xì)胞保護(hù)性、穩(wěn)定線粒體膜、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用，用于治療肝細(xì)胞性膽汁淤積。

　　(5)考來烯胺(消膽胺)：是一種陰離子交換樹脂，與膽汁酸結(jié)合形成絡(luò)合物從糞便排出，減少腸道對(duì)膽汁酸的重吸收，可緩解或減輕膽汁淤積所致的皮膚瘙癢。

　　(6)促肝細(xì)胞生長因子：其可促進(jìn)肝細(xì)胞等分裂和運(yùn)動(dòng)的作用，用于肝損害明顯者。

　　4.6人工肝支持系統(tǒng)

　　利用血漿置換和血液吸附技術(shù)，將溶解在血液中炎性細(xì)胞因子或毒素吸附到具有豐富表面積的固態(tài)物質(zhì)上，從血液中清除，同時(shí)補(bǔ)充凝血因子和白蛋白等，保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。該方法多用于肝功能失代償或肝衰竭患者的救治。

　　5嚴(yán)重感染相關(guān)性肝病的預(yù)后

　　大多數(shù)嚴(yán)重感染相關(guān)性肝損害較輕，易恢復(fù)，預(yù)后好。淤膽型肝病的病程更長。少數(shù)病例發(fā)生肝衰竭，可導(dǎo)致死亡。