質(zhì)子泵抑制劑（Protonpumpinhibitors,PPIs）可能是在心血管科最常用的非心血管藥物。

相較于其它抑制胃酸分泌的藥物（組胺H2受體拮抗劑、毒蕈堿受體拮抗劑），PPIs的作用更加直接，直接抑制壁細(xì)胞的H-K-ATP酶活性，減少H離子的分泌，從而降低胃液PH。而盡管H2受體拮抗劑（如西咪替丁）在夜間有著強(qiáng)大的效果，但由于阻斷的是促進(jìn)胃酸分泌的多條信號(hào)通路之一，因而在使用后可能因?yàn)槠渌緩降拇鷥斝约せ疃a(chǎn)生耐藥。毒蕈堿受體拮抗劑（如阿托品）更是因?yàn)槠淙硇?yīng)而應(yīng)用受限。

抑酸作用比拼

埃索美拉唑?qū)ξ杆岱置诘囊种谱饔妹黠@高于其他。雷貝拉唑的解離指數(shù)pKa為5，而蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑的解離指數(shù)pKa分別為3.9、4.0和3.8。對(duì)于PPIs來(lái)說(shuō)，在胃酸性的環(huán)境中，pKa越大，解離越徹底，抑酸效果越好。

起效時(shí)間比拼

雷貝拉唑與酶的結(jié)合位點(diǎn)最多，故其作用快而持久，雷貝拉唑快速活化可在5min內(nèi)達(dá)到最大抑酸效果，蘭索拉唑要45min才能達(dá)到同一水平，而奧美拉唑與泮托拉唑在45min時(shí)，僅達(dá)到其80%和50%。

持續(xù)時(shí)間比拼

口服埃索美拉唑、奧美拉唑各40mg后，胃液pH＞4維持12h以上的百分比分別為50%和34%，第5天增至88%和77%，表明埃索美拉唑比奧美拉唑抑酸作用強(qiáng)。通過(guò)對(duì)健康志愿者研究，表明口服埃索美拉唑（40mg）比蘭索拉唑（30mg）、雷貝拉唑（20mg）具有更好的抑酸作用。

當(dāng)胃內(nèi)pH值大于4以上，止血藥物才能有效地發(fā)揮作用，pH＞6.0時(shí)血小板才能發(fā)揮聚集作用，抑制胃蛋白酶誘導(dǎo)的凝血塊溶解，有利于上消化道出血的治療。因此在治療上消化道出血時(shí)，持續(xù)時(shí)間非常重要。

抗板與消化道出血風(fēng)險(xiǎn)

2000年發(fā)表在BMJ上的一篇納入24篇RCT研究、約66000名患者的META分析顯示，平均隨訪28個(gè)月后，單純使用阿司匹林抗板會(huì)增加一倍的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)（2.47%vs1.45%）。盡管單純氯吡格雷對(duì)消化道出血的效果不明顯，但與阿司匹林合用時(shí)仍然會(huì)繼續(xù)增加阿司匹林的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。

PCI后因?yàn)槎喾N抗板與抗凝藥物的應(yīng)用，消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)更高，目前的多項(xiàng)研究表明術(shù)后短期內(nèi)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)約2%。

目前為止的研究也都證明了PPIs對(duì)雙聯(lián)抗板時(shí)消化道出血的有效性，2010年的一篇META分析認(rèn)為大約可降低一半風(fēng)險(xiǎn)。

Sillermatula,JournalofThrombosis&Haemostasis,2010

PPIs與抗板藥物

因?yàn)镻PIs代謝主要經(jīng)過(guò)CYP2C19（雷貝拉唑除外，泮托拉唑也較少），因此會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19的活性。而氯吡格雷作為前體藥物，需要經(jīng)過(guò)CYP2C19活化才能起效，因此PPIs對(duì)于氯吡格雷活化的影響可能降低抗血小板的有效性。

Würtz,AdvancesinExperimentalMedicineandBiology,2016

2009年發(fā)表在《Lancet》上的一篇綜述提到了PPIs對(duì)于氯吡格雷有效性的影響。在使用PPIs的患者中，無(wú)論是對(duì)于負(fù)荷劑量還是長(zhǎng)期應(yīng)用，血小板抑制率合格的比例明顯低于不使用PPIs的患者。

O'Donoghue,Lancet,2009

2010年發(fā)表的一篇納入25個(gè)研究、共159138名患者的META分析表明，同時(shí)使用氯吡格雷與PPIs相比單純使用氯吡格雷，的確會(huì)顯著增加MACE的風(fēng)險(xiǎn)，但并不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

Sillermatula,JournalofThrombosis&Haemostasis,2010

如果說(shuō)2010年發(fā)表的META分析參考價(jià)值有限的話，近期發(fā)表的一篇納入2012-2016年11個(gè)研究的META分析也得出了同樣的結(jié)論，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷+PPIs會(huì)增加MACE率，但不會(huì)增加遠(yuǎn)期死亡率。

不過(guò)，2010年發(fā)表在《NEJM》上的一篇RCT研究納入了3873名使用氯吡格雷的患者，隨機(jī)進(jìn)入奧美拉唑20mgQd或安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的消化道出血具有顯著差異（p＜0.001），而心血管事件沒(méi)有差異（p=0.98）。

BhattDL,NewEnglandJournalofMedicine,2010

可能的原因是盡管PPIs降低了氯吡格雷的抗板效應(yīng)，但卻因?yàn)榻档土讼莱鲅娘L(fēng)險(xiǎn)、增加了患者對(duì)氯吡格雷順應(yīng)性而獲益。另外一方面，研究的隨訪的時(shí)間也較短。

根據(jù)2017年ESC的雙聯(lián)抗血小板（DAPT）指南，PPI被列為減少消化道出血的I類(lèi)推薦。

對(duì)于另外的抗血小板藥物（阿司匹林、替格瑞洛、普拉格雷等），目前的臨床研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)影響。

ACS患者的PPIs選擇，Agewall,EuropeanHeartJournal,2013

目前在應(yīng)用阿司匹林、替格瑞洛、普拉格雷抗板治療的患者中，并不限制PPIs的種類(lèi)。但在使用氯吡格雷的患者中，有專(zhuān)家認(rèn)為應(yīng)盡可能使用CYP2C19較弱的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑（雷貝拉唑、泮托拉唑）。

PPIs的心血管外副作用

Savarino,Digestive&LiverDisease,2016

除了心血管系統(tǒng)外，PPIs還可能具有其它系統(tǒng)的副作用。

消化系統(tǒng)

①鎂缺乏

PPIs目前已被證實(shí)可以阻礙腸道的鎂吸收。如果患者在使用PPIs期間出現(xiàn)癲癇發(fā)作或心律失常，需要考慮存在這種可能。

②鈣缺乏

PPIs導(dǎo)致的胃酸分泌減少可能會(huì)使鈣離子無(wú)法從不溶的鈣化合物中釋放，影響鈣的吸收。如果長(zhǎng)期使用PPIs，還可能增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

③鐵缺乏

膳食中的鐵主要為三價(jià)鐵離子，很難溶于PH＞3的環(huán)境中，因此很難經(jīng)過(guò)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為二價(jià)鐵。PPIs導(dǎo)致的低酸環(huán)境在一些研究中認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致患者血色素下降。

④維生素B12缺乏

PPIs導(dǎo)致的低酸環(huán)境使B12很難與其它蛋白分離，因此B12很難與內(nèi)因子結(jié)合，導(dǎo)致吸收障礙。不過(guò)維生素B12在體內(nèi)的儲(chǔ)備量一般很高，很少導(dǎo)致不良后果。

⑤腸道菌群失調(diào)

低酸的胃液對(duì)細(xì)菌的殺傷性降低，導(dǎo)致腸道菌群的失調(diào)，特別是容易產(chǎn)生艱難梭菌感染。

⑥胃泌素增高

在PPIs影響H離子分泌后，會(huì)反饋性導(dǎo)致胃泌素水平升高，導(dǎo)致胃類(lèi)癌、胃癌、胃息肉的產(chǎn)生。

神經(jīng)系統(tǒng)

PPIs在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到了可能會(huì)影響淀粉樣蛋白的代謝。在人類(lèi)的大型前瞻性隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn)了PPIs使用者阿爾茲海默癥患病率明顯升高。目前需要大型的RCT研究來(lái)印證這一假想。

呼吸系統(tǒng)

目前的大型META分析發(fā)現(xiàn)PPIs使用者社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患病率顯著升高，可能與胃內(nèi)低酸環(huán)境導(dǎo)致的細(xì)菌增殖、吸入肺內(nèi)有關(guān)，尤其在開(kāi)始使用的第一個(gè)月，CAP的風(fēng)險(xiǎn)可能增加超過(guò)一倍。

另外，PPIs與其他藥物一樣，也可能會(huì)導(dǎo)致腎損害，多表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎（AIN）和慢性腎臟病（CKD）。