在癌癥這個(gè)殺手家族中，肝癌可以排得上全球老二了。在我國(guó)，肝癌也是高發(fā)癌種，而且由于其發(fā)病隱匿、疾病進(jìn)展快，患者的預(yù)后極不樂(lè)觀，新的診療方法迫在眉睫。

本周的《自然》雜志上刊登了一項(xiàng)來(lái)自瑞士巴塞爾大學(xué)的研究，MichaelN.Hall帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種全新的抑癌蛋白LHPP，這種蛋白的喪失促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)，增加LHPP表達(dá)則能夠有效抑制癌細(xì)胞增殖并阻止肝功能損傷[1]！除此之外，LHPP水平也與疾病負(fù)擔(dān)和患者預(yù)后有關(guān)，研究者認(rèn)為可以作為診斷和預(yù)后的生物指標(biāo)。

在原發(fā)性肝癌中，90%屬于肝細(xì)胞癌（HCC）[2]，而50%的肝細(xì)胞癌又都涉及mTOR信號(hào)通路[3]。研究者通過(guò)特異性敲除小鼠的PTEN、TSC1激活mTOR通路，改造小鼠在6周大時(shí)出現(xiàn)肝腫大，20周則完全發(fā)展為肝細(xì)胞癌。經(jīng)過(guò)對(duì)小鼠肝臟的分子特征分析，這種小鼠肝癌特征幾乎與人類(lèi)肝癌特征一樣[4,5]。研究者把這種小鼠叫做L-dKO小鼠。

隨后，研究者對(duì)20周大的L-dKO小鼠的腫瘤組織和正常的健康小鼠肝組織進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析，涉及4500種蛋白。功夫不負(fù)苦心人，研究者最終篩選出了一種差異很大的蛋白——LHPP。這種蛋白在健康組織中可以正常表達(dá)，在癌組織中卻幾乎不存在。

經(jīng)過(guò)免疫組化方法驗(yàn)證，LHPP是一種組氨酸磷酸酶，也就是從蛋白中解除磷酸基團(tuán)的酶。此前發(fā)現(xiàn)了唯二兩種在哺乳動(dòng)物中相關(guān)的酶是NME1、NME2（也稱(chēng)為NDPKA、NDPKB）。這是兩種磷酸激酶，相應(yīng)地，在肝癌組織中表達(dá)有所升高。

研究者分別對(duì)不同癌癥發(fā)展階段的小鼠進(jìn)行了蛋白表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)隨著癌癥的發(fā)展，LHPP表達(dá)逐漸降低、乃至消失，同時(shí)NME1、NME2則與mTOR一同保持著很高的水平。而腫瘤周邊的非癌組織中，LHPP水平正常。另一方面，癌組織的磷酸化水平則整體升高了。

但是這也不能說(shuō)明LHPP在肝癌發(fā)展中到底處于怎樣的地位，到底是因是果？于是研究者利用腺病毒轉(zhuǎn)染，重新將LHPP基因?qū)肓薒-dKO小鼠中。在小鼠8周大時(shí)，通過(guò)尾靜脈注射，確保小鼠中LHPP蛋白會(huì)過(guò)量表達(dá)。

在小鼠20周大時(shí)，研究者對(duì)小鼠肝臟進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果很令人驚訝！導(dǎo)入了LHPP基因的小鼠肝臟腫瘤數(shù)量、大小都大大降低！研究者還對(duì)小鼠的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸鹽脫氫酶（LDH）等肝損傷特征指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果也顯示，LHPP蛋白對(duì)肝功能有良好的保護(hù)作用。

這足以說(shuō)明LHPP是一種新的抑癌蛋白！

小鼠實(shí)驗(yàn)畢竟是小鼠實(shí)驗(yàn)，LHPP的抑癌作用在人類(lèi)中是否也存在呢？研究者分析了20例肝細(xì)胞癌患者的組織樣本，并和它們自己的非癌組織樣本進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)癌組織中的LHPP水平有了大幅度的下降。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，LHPP的水平既然會(huì)隨癌癥發(fā)展變化，那么是不是說(shuō)明LHPP水平可能與臨床指標(biāo)有關(guān)呢？對(duì)前人公布的研究數(shù)據(jù)[6]進(jìn)行二次分析，研究者發(fā)現(xiàn)，與小鼠研究一致，低LHPP表達(dá)與更重的疾病負(fù)擔(dān)、更短的生存期有關(guān)！低LHPP表達(dá)患者的中位生存期足足減少了近兩年！

研究者也分析了癌癥基因圖譜（TCGA）和國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC）的數(shù)據(jù)，包括49種LHPP突變，其中24.5%發(fā)現(xiàn)于食管癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、皮膚癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等多種癌癥。這些突變的形式均屬于功能缺失型突變。這項(xiàng)數(shù)據(jù)也再次說(shuō)明LHPP是一種抑癌基因[7]。

除此以外，也曾有研究者發(fā)現(xiàn)LHPP與口腔癌、咽喉癌、急性淋巴細(xì)胞白血病有關(guān)[8,9]。

以上研究數(shù)據(jù)表明，LHPP是一種新發(fā)現(xiàn)的抑癌蛋白，它的缺失會(huì)導(dǎo)致整體蛋白組氨酸磷酸化增加，并進(jìn)一步促進(jìn)癌癥的發(fā)展和其他疾病。

至于為什么組氨酸磷酸化會(huì)與癌癥有關(guān)呢？研究者檢測(cè)的組氨酸磷酸化蛋白質(zhì)包括關(guān)鍵的DNA復(fù)制因子、p53抑制劑、以及會(huì)誘發(fā)突變的胞苷脫氨酶等等與癌癥相關(guān)的蛋白。缺乏LHPP導(dǎo)致的整體磷酸化增加，很有可能就激活了有重要功能的通路，自然很容易導(dǎo)致癌癥發(fā)生了。