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超過(guò)正常數(shù)量1000倍的細(xì)菌駐扎胰腺癌組織可加速腫瘤發(fā)展

2018-04-11 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:研究人員發(fā)現(xiàn),如果單獨(dú)使用抗生素消滅這些細(xì)菌,就可以恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷力,直接使腫瘤縮小50%;如果使用抗生素之后,再用PD-1抗體,抗癌效果直接翻3倍[2]。Saxena和Miller的這項(xiàng)研究成果刊登在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《癌癥發(fā)現(xiàn)》(CancerDiscovery)上。

“內(nèi)事不決問(wèn)張昭,外事不決問(wèn)周瑜。”

胰腺癌也有這樣的左膀右臂。
 
2017年9月,來(lái)自魏茲曼研究所的RavidStraussman團(tuán)隊(duì)聯(lián)合哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院、劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究者共同發(fā)現(xiàn),一直以來(lái)被認(rèn)為是無(wú)菌的胰腺癌組織內(nèi),不僅存在細(xì)菌,而且這些細(xì)菌居然助紂為虐地幫助癌組織“吃掉”常用抗癌化療藥物吉西他濱。只要特定微生物是癌細(xì)胞的座上賓,使用10倍于常用濃度的吉西他濱,也傷不得癌細(xì)胞分毫。Straussman教授團(tuán)隊(duì)的這一重要發(fā)現(xiàn)刊登在頂級(jí)期刊《科學(xué)》雜志上。
 
如果說(shuō)Straussman教授發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌,是幫助胰腺癌抵抗抗癌藥物打擊的“周郎”;那么紐約大學(xué)的DeepakSaxena和GeorgeMiller團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌,則是幫助胰腺癌鎮(zhèn)壓內(nèi)部叛亂保持腫瘤穩(wěn)定的“張昭”。
 
就在上周,Saxena和Miller團(tuán)隊(duì)再次證實(shí)胰腺組里是有細(xì)菌的,即使健康人的胰腺也不是處于無(wú)菌狀態(tài)。但是,他們還發(fā)現(xiàn),腸道微生物可以通過(guò)胰腺導(dǎo)管進(jìn)入胰腺,這也導(dǎo)致胰腺癌患者胰腺里面的細(xì)菌數(shù)量,是健康人的近1000倍。更糟糕的是,這些細(xì)菌會(huì)教唆巨噬細(xì)胞,使其變成抑制免疫系統(tǒng)的壞蛋,讓免疫細(xì)胞不能被激活,對(duì)癌組織視而不見(jiàn)。
 
研究人員發(fā)現(xiàn),如果單獨(dú)使用抗生素消滅這些細(xì)菌,就可以恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷力,直接使腫瘤縮小50%;如果使用抗生素之后,再用PD-1抗體,抗癌效果直接翻3倍。Saxena和Miller的這項(xiàng)研究成果刊登在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《癌癥發(fā)現(xiàn)》(CancerDiscovery)上。
 
CancerDiscovery的論文首頁(yè)真是別具一格啊~
 
近年來(lái)大量研究證實(shí),腸道微生物與包括喉癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌和原發(fā)性肝癌等多種消化道惡性腫瘤的發(fā)生于發(fā)展有關(guān)[2],這主要是因?yàn)槟c道微生物有機(jī)會(huì)直接與這些組織器官接觸。
 
那胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展會(huì)受到腸道微生物的影響么?
 
之前已經(jīng)有研究表明,胰腺組織內(nèi)固有免疫細(xì)胞表面識(shí)別微生物的模式識(shí)別受體(PRRs)被激活,會(huì)加速胰腺腫瘤的形成;而那些沒(méi)有模式識(shí)別受體基因的小鼠,胰腺腫瘤的形成速度會(huì)放緩。如此看來(lái),胰腺里面可能有促進(jìn)胰腺癌發(fā)展的微生物。
 
不過(guò),為了嚴(yán)謹(jǐn)起見(jiàn),研究人員決定還是先確認(rèn)下腸道微生物是否真的能進(jìn)入胰腺。于是他們強(qiáng)行給小鼠喂食了幾種有熒光標(biāo)記的腸道微生物,最后發(fā)現(xiàn),這些微生物確實(shí)可以沿著胰腺分泌物的通道逆流而上,進(jìn)入胰腺。
 
此外,研究人員還發(fā)現(xiàn),胰腺癌患者胰腺組織里的細(xì)菌數(shù)量,與健康人胰腺組織細(xì)菌的數(shù)量差距特別巨大,前者是后者的1000倍左右。在分析12名胰腺癌患者胰腺組織之后,研究人員發(fā)現(xiàn)了13個(gè)門(mén)的細(xì)菌,它們主要分布在Proteobacteria(45%)、Bacteroidetes(31%)和Firmicutes(22%)三個(gè)門(mén),Actinobacteria(1%)門(mén)的豐度雖然低,但是幾乎所有的胰腺癌患者胰腺里都有分布。
 
它們真的與胰腺癌的進(jìn)展有關(guān)么?
 
還真是!
 
與對(duì)照組的有腸道細(xì)菌胰腺癌模式小鼠相比,腸道沒(méi)有細(xì)菌的胰腺癌模式小鼠腫瘤進(jìn)展緩慢,甚至可以說(shuō)是,簡(jiǎn)直就不發(fā)展了??磥?lái)沒(méi)有“張昭”,胰腺癌的壯大事業(yè)是發(fā)展不起來(lái)了。
 
如果給小鼠喂點(diǎn)兒抗生素,與沒(méi)吃到抗生素的小鼠相比,它們的胰腺腫瘤負(fù)擔(dān)直接減少50%,這可不是就算打掉了胰腺癌一半的勢(shì)氣么。
 
如此看來(lái),腸道里面某些微生物確實(shí)為胰腺癌扮演著張昭的角色。
 
接下來(lái),研究人員就需要找找,究竟有那些腸道微生物扮演了張昭的角色。通過(guò)長(zhǎng)達(dá)36周的連續(xù)分析,他們最后發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌屬里的Bifidobacteriumpseudolongum(假長(zhǎng)雙歧桿菌)隨著疾病的進(jìn)展,豐度不斷提高,最后成為最主要的細(xì)菌。后來(lái)他們也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí),假長(zhǎng)雙歧桿菌確實(shí)有促進(jìn)胰腺癌發(fā)展的本事。
 
那假長(zhǎng)雙歧桿菌等促癌細(xì)菌究竟是如何調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境,保護(hù)胰腺癌組織的呢?
 
這個(gè)問(wèn)題好辦,我們先用抗生素把腸道微生物都清除,看看胰腺癌模式小鼠的胰腺里面會(huì)發(fā)生什么變化。
 
結(jié)果,研究人員發(fā)現(xiàn),具有抗癌活性的T細(xì)胞增多了,抑制免疫反應(yīng)的骨髓源抑制細(xì)胞減少;再來(lái)看看在腫瘤中大量存在的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM,這貨我們之前也介紹過(guò)),抑制免疫反應(yīng)的M2型TAM變少,負(fù)責(zé)激活免疫系統(tǒng)的M1型TAM變多。
 
同時(shí),他們還發(fā)現(xiàn)如果用胰腺癌小鼠腸道微生物的無(wú)細(xì)胞提取液處理免疫細(xì)胞,可以抑制免疫細(xì)胞的活性,同時(shí)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的相關(guān)因子表達(dá)上調(diào)。有趣的是,假長(zhǎng)雙歧桿菌的無(wú)細(xì)胞提取液也有同樣的效果。
 
如此看來(lái),假長(zhǎng)雙歧桿菌等促癌細(xì)菌耍了一些手段,通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)活性,打造了一個(gè)有利于癌組織的微環(huán)境。
 
在胰腺癌中,腸道細(xì)菌咋關(guān)閉的免疫系統(tǒng)呢?
 
這時(shí)不得不提到前文的模式識(shí)別受體了,這個(gè)受體存在于免疫細(xì)胞表面,為的就是識(shí)別病原菌。而與野生型小鼠相比,胰腺癌小鼠的細(xì)菌激活了不同的模式識(shí)別受體,進(jìn)一步分析顯示,胰腺癌中巨噬細(xì)胞的模式識(shí)別受體TLR通路被激活,促使巨噬細(xì)胞往抑制免疫系統(tǒng)的類型分化,進(jìn)而抑制T細(xì)胞發(fā)動(dòng)免疫應(yīng)答的性能,加速腫瘤的形成。
 
此外,研究人員在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中驚喜地發(fā)現(xiàn),用抗生素減少胰腺癌患者腸道細(xì)菌可使腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的PD-1表達(dá)上調(diào),如若此時(shí)再結(jié)合PD-1抗體治療,可以增強(qiáng)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的活性,將PD-1抗體抗癌效果提高3倍。
 
這對(duì)于胰腺癌患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑是個(gè)好消息。
 
目前,研究人員正計(jì)劃在Perlmutter癌癥研究中心招募胰腺癌患者,開(kāi)展抗生素(環(huán)丙沙星和甲硝唑)聯(lián)合PD-1抗體治療的臨床研究。
 
期待他們帶來(lái)好消息。
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