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基因治療再顯神威,將血友病B患者的年出血發(fā)生率降低96%

2018-04-12 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:按缺乏的凝血因子種類不同,血友病被分為血友病A(缺乏凝血因子FⅧ)和血友病B(缺乏凝血因子FⅨ),其中血友病A占到大多數(shù),血友病B約占12%。

當(dāng)奇點(diǎn)糕還是一個(gè)無(wú)憂無(wú)慮的小文藝青年的時(shí)候,很喜歡這么一句話:但愿你擁抱的人正淚流不止。幾年后再聽到這句話時(shí),瞬間眼前就是各種熟練的場(chǎng)景飄過(guò),連背景音樂(lè)都在耳邊響起了……流的是淚還好,如果換成流血不止,那就要出大麻煩了。

但是對(duì)于血友病患者來(lái)說(shuō),出血這種事頗有一種我命由天不由我的感覺(jué)。由于先天缺乏必要的凝血因子,患者稍有創(chuàng)傷就可能流血不止,只能小心翼翼,像玻璃人一樣“走在蛋殼上生活”。前英國(guó)女王維多利亞就是血友病基因的攜帶者,她攜帶致病基因的子女將疾病波及到了歐洲多國(guó)的王室[1]……因此,血友病可以算得上是最知名的遺傳病之一,科研界對(duì)治療方法已進(jìn)行了漫長(zhǎng)的探索,卻一直無(wú)法徹底攻克疾病。
 
現(xiàn)在雖說(shuō)是應(yīng)該飄落雪花的白色季節(jié),但對(duì)基因治療來(lái)說(shuō)卻是實(shí)實(shí)在在的春天。在前不久取得對(duì)脊髓性肌萎縮癥(SMA)的可喜成果后,12月7日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》頭條又為血友病患者帶來(lái)了這樣一個(gè)好消息:基因療法SPK-9001將血友病B患者的出血發(fā)生率降低了96%,凝血因子輸注量減少了99%,成為首個(gè)在臨床試驗(yàn)中取得長(zhǎng)期成功的血友病基因療法[2]!
 
按缺乏的凝血因子種類不同,血友病被分為血友病A(缺乏凝血因子FⅧ)和血友病B(缺乏凝血因子FⅨ),其中血友病A占到大多數(shù),血友病B約占12%。由于此前并沒(méi)有根治血友病的方法,患者只能定期補(bǔ)充凝血因子來(lái)緩解癥狀,在疾病的痛苦之外,還要承受巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。
 
兩種血友病的致病基因突變都早已被確定,但基因治療的探索卻并不是一帆風(fēng)順。雖然基因療法常用的腺相關(guān)病毒(AAV)載體對(duì)肝臟的親和性較強(qiáng),可以把基因安全傳遞到肝臟這個(gè)合成凝血因子的大本營(yíng),實(shí)現(xiàn)癥狀的部分緩解,但免疫系統(tǒng)對(duì)載體的清除使療效持續(xù)時(shí)間相當(dāng)短暫[3-4]。總不能為了治療血友病,把至關(guān)重要的免疫防線搞壞了吧?
 
因此,用基因治療對(duì)付血友病一針見效并不容易:治療既要足以起到效果,又不能由于病毒載體過(guò)多,引發(fā)免疫系統(tǒng)的清除和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的副作用。此前有臨床試驗(yàn)顯示,使用編碼凝血因子FIX的普通基因治療雖然可以在低劑量時(shí)保證安全性,但卻無(wú)法兼顧效果[5],這就對(duì)使用的基因提出了很高的要求,病毒上搭載的必須是可以高效產(chǎn)生凝血因子的“精兵”。
 
但基因突變就是這么神奇,有致病的突變,也會(huì)有治病的突變。2009年,意大利科學(xué)家就從一名23歲的血栓栓塞患者身上找到了治病突變[6],這一突變同樣發(fā)生在編碼凝血因子FⅨ的基因上,名為IX–R338L(別名為F9-Padua,因發(fā)現(xiàn)的團(tuán)隊(duì)來(lái)自意大利帕多瓦大學(xué)而命名),它的活躍度是正常人基因的8-12倍,能產(chǎn)生大量凝血因子,利用這種基因進(jìn)行治療,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)了良好的效果[7]。
 
有了這種“天降神兵”,再加上經(jīng)過(guò)特殊改造,可有效躲避機(jī)體免疫清除的腺相關(guān)病毒載體,血友病基因療法的開發(fā)立刻轉(zhuǎn)入了極速前進(jìn)狀態(tài)。專注基因治療的制藥公司SparkTherapeutics與巨頭輝瑞(Pfizer)于2014年底開始合作開發(fā)本次使用的基因療法SPK-9001,并迅速進(jìn)入了I/II期臨床試驗(yàn),還在2015和2016年相繼獲得了FDA的孤兒藥和突破性療法資格認(rèn)定[7]。
 
雖然還是早期的小規(guī)模試驗(yàn),沒(méi)有炫酷的代號(hào),但試驗(yàn)結(jié)果對(duì)于血友病B患者來(lái)說(shuō)卻是實(shí)實(shí)在在的福音!本次試驗(yàn)共招募了10名凝血因子FIX活性不足正常值2%的男性患者,進(jìn)行一次性的低劑量基因注射治療,此后對(duì)患者展開為期1年的隨訪,評(píng)估療效和治療過(guò)程中的并發(fā)癥。
 
基因治療的效果可謂是立竿見影,注射后的1周之內(nèi),患者們的凝血因子活性就開始上升,在14周時(shí)基本穩(wěn)定在治療目標(biāo)值(正常人的30-50%),過(guò)程中只有兩名患者出現(xiàn)了短暫的肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高,使用糖皮質(zhì)激素處理后也迅速緩解,并無(wú)嚴(yán)重的治療并發(fā)癥出現(xiàn)。
 
1年隨訪完成后的結(jié)果顯示,接受基因治療的患者出血事件發(fā)生率(AIR)從此前的平均11.1次/年降到了0.4次/年,出血風(fēng)險(xiǎn)下降了96%,而凝血因子的注射量更是減少了99%,8名患者徹底脫離了補(bǔ)充凝血因子的常規(guī)治療,這意味著他們每年可以節(jié)省近20萬(wàn)美元的治療費(fèi)用[8]!
 
《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同期配發(fā)的評(píng)論文章表示,這次試驗(yàn)的結(jié)果意味著血友病B患者的“完全痊愈已經(jīng)觸手可及”,不過(guò)仍然需要更進(jìn)一步的長(zhǎng)期隨訪證明療效和安全性,并且設(shè)法降低可能高達(dá)80-100萬(wàn)美元的治療費(fèi)用[9],但更多專家則對(duì)這一結(jié)果非常樂(lè)觀,哈佛大學(xué)教授AricParnes就表示,也許幾年之內(nèi)就能宣告血友病B被人類攻克了[8]。
 
而接受治療的患者更是對(duì)基因治療的神奇效果感到不可思議,比如53歲的加拿大人JayKonduros,他已經(jīng)不用再小心翼翼的生活,不用每次不小心弄傷自己時(shí)遭遇腫脹和徹骨的痛,更不用趕緊沖回家中注射凝血因子。Konduros覺(jué)得,基因治療徹底改變了他的生命。“將來(lái)有一天,孩子們會(huì)問(wèn)我什么是血友病?他們不會(huì)知道,這種他們不用再面對(duì)的疾病有多么痛苦。”[10]
 
奇點(diǎn)糕覺(jué)得,讓一種疾病成為塵封的名詞,真的算是無(wú)上的功德了。而隨著血友病A的基因治療臨床試驗(yàn)也在火熱開展,也許就在不久的將來(lái),人類真的能把血友病徹底踩到腳下。
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