AD是一種漸進性神經(jīng)退行性疾病，始于記憶喪失逐漸進展為嚴重的認知障礙，AD占所有癡呆癥的70-80%，其神經(jīng)病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為：淀粉樣斑塊(Aβ斑塊)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)。目前可用的AD治療方法是神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑，如乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)調(diào)節(jié)劑，不過現(xiàn)有治療手段都不是針對AD發(fā)病根源。靶向Aβ和NFTs的生物療法的研究可追溯到1999年Schenk等發(fā)現(xiàn)Aβ-肽主動免疫可阻止幼鼠或延緩老年大鼠腦中Aβ斑塊的形成。此后靶向Aβ主動或被動免疫的抗體成為研究熱點。包括最早的bapineuzumab和solanezumab，遺憾的是這兩個抗體因III期臨床未達主要終點而終止。目前處于臨床前或臨床研究的單抗如表所示。

 

Aβ肽C-末端區(qū)域能激活輔助性T細胞2型反應(yīng)并引發(fā)自身免疫性腦炎，因此，為了避免炎癥和Aβ特異性毒性T淋巴細胞活化，Aβ肽的B淋巴細胞表位疫苗及其他一些疫苗目前正在臨床開發(fā)中。

 

 

ALS，也被稱為漸凍人癥、盧伽雷氏癥，是一種緩慢漸進的、但最終致命的神經(jīng)退行性疾病，其特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運動神經(jīng)元逐漸退化并最終導(dǎo)致死亡。迄今ALS仍無有效的治療方法，目前可用的治療方法僅僅集中于緩解癥狀以改善ALS患者的生活質(zhì)量。隨著對ALS病理研究的深入以及新生物技術(shù)的崛起，生物療法為治療ALS提供了一個極具希望的策略。細胞療法通過將干細胞轉(zhuǎn)移至ALS病灶區(qū)并提供保護因子，抑制炎癥或替換受損細胞而達到治療的目的。目前，一些臨床研究正在評估干細胞治療的安全性和有效性。除此之外神經(jīng)營養(yǎng)因子、基因產(chǎn)品以及抗體等也在開發(fā)中。

 

 

PD是世界上第二常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是在大腦中的黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元進行性丟失。目前PD治療藥物主要是疾病癥狀性治療藥物，如：左旋多巴、多巴胺激動劑、單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗精神病藥物和選擇性5-羥色胺5-HT2A拮抗劑可以改善PD患者的運動功能、認知和行為障礙。但尚無疾病修飾治療藥物。

 

α-突觸核蛋白(α-Syn)與帕金森病的發(fā)病機制和相關(guān)功能障礙密切相關(guān)，是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達的可溶性蛋白質(zhì)，是路易小體病變的特征性標志物。Affitope?PD01是α-突觸核蛋白(α-Syn)疫苗，帕金森病小鼠模型中可降低腦α-Syn水平并且減少神經(jīng)元丟失。神經(jīng)干細胞替代療法作為一種潛在的神經(jīng)修復(fù)治療已被研究，但臨床前研究發(fā)現(xiàn)存在并發(fā)癥如運動障礙、α-Syn侵入到移植細胞等。近年來基因療法也有報道。

 

 

MS是一種慢性炎癥性疾病，它影響神經(jīng)軸突髓鞘，阻礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域間信號傳導(dǎo)。此外，在MS患者腦中發(fā)現(xiàn)，自身反應(yīng)性淋巴細胞可破壞血腦屏障(BBB)緊密連接蛋白，并轉(zhuǎn)移到到中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘發(fā)炎癥性神經(jīng)病理改變。雖然對MS的治療可以減少MS發(fā)作，但長期預(yù)防仍然是一個問題。因此，需要新的改良藥物來有效治療MS。目前MS的治療選擇包括疾病修飾療法如干擾素(IFN)，醋酸格拉替雷，單克隆抗體和1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑等。IFN-β通過平衡腦內(nèi)促炎細胞因子和抗炎細胞因子的表達，減少血腦屏障中炎癥細胞的數(shù)量，減少神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)，增加神經(jīng)生長因子，改善神經(jīng)元存活率，從而降低MS患者的復(fù)發(fā)率。除此之外一些人源化單抗也被批準用于治療MS。Natalizumab靶向免疫細胞胞間粘附分子，通過影響整合素α4的活性阻止免疫細胞穿過BBB，起到保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用。

 

單抗已有上市產(chǎn)品，還有很多處于臨床研究階段，例如tositumomab和rituximab單抗擴展MS適應(yīng)癥，CD20單抗ofatumumab等。干細胞治療和基因治療為MS患者提供了新選擇，造血干細胞移植可降低約70%MS患者疾病進展，并顯著降低復(fù)發(fā)率。質(zhì)粒載體(BHT-3009)是可表達全長的人類髓鞘堿性蛋白的DNA質(zhì)粒，臨床顯示出降低腦損傷以及患者復(fù)發(fā)率的效果。

 

 

腦卒中是世界第二大致死原因和成人致殘的最常見原因，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一種急性腦血管疾病，包括缺血性和出血性卒中。目前臨床治療方法的治療窗窄，卒中治療的神經(jīng)保護作用有限。重組組織型纖溶酶原激活劑(tPA)是FDA批準的唯一用于臨床卒中治療的藥物，tPA可激活纖溶酶原成為纖溶酶。不過由于其狹窄的治療窗(癥狀發(fā)作后4.5小時內(nèi))而限制了使用。已有神經(jīng)保護生物療法如靶向淋巴細胞粘附蛋白的單抗和細胞療法在動物卒中模型表現(xiàn)出療效。

 

 

幾十年來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病已被公認為是藥物研發(fā)領(lǐng)域的一項極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。雖然生物療法在腫瘤、自身免疫疾病和炎癥疾病等領(lǐng)域的應(yīng)用已實現(xiàn)了對多種疾病的高度特異性治療，但在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中尚未出現(xiàn)革命性的進展。生物療法顯示出在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的前景。幾種類型的生物制品已被用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)研究與臨床試驗，但除了少數(shù)治療MS的單抗被批準上市外其他生物制品都沒有被批準應(yīng)用于臨床。盡管尚無批準的藥物，但單抗用于治療AD和PD已取得重要進展，細胞和基因療法也在治療腦卒中和ALS方面表現(xiàn)出有效性。治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生物藥物研發(fā)失敗的常見原因是進入CNS系統(tǒng)的生物藥物難以達到有效劑量，這一挑戰(zhàn)需要更好地理解疾病病理以及生物制劑技術(shù)。

 

中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳統(tǒng)上被視為免疫特權(quán)(或免疫隔離)部位，血腦屏障可以阻止細胞和其它分子的自由擴散，并且神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制復(fù)雜，如神經(jīng)退行性疾病進程緩慢，癥狀可能在幾年后出現(xiàn)。因此，這些疾病治療成敗可能與干預(yù)時機有關(guān)，而不是干預(yù)效力?？紤]到這一點，應(yīng)避免對神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中某些生物藥物的失敗作出早期判斷，需進一步研究了解疾病進展并確定最佳干預(yù)時機。