胰腺癌市場的全球收入預計將在未來幾年內(nèi)持續(xù)增加。2014年，胰腺癌藥物的市場價值為17億美元，預計到2021年將上升至29.2億美元。由于FDA批準的胰腺癌治療藥物有限，因此胰腺癌藥物市場最近一直被Abraxane(AbraxisBioScience)所占據(jù)。Abraxane的銷售額從2012年的2100萬美元躍升至目前的9.5億美元，占據(jù)的市場份額高達60％。然而，隨著多種新型分子靶點藥物的上市，該現(xiàn)象預計可能將改變。但是這最終仍將取決于多種因素，包括目前仍然存在的臨床療效和產(chǎn)品成本問題。
傳統(tǒng)的核苷類似物吉西他濱，自20世紀90年代后期以來一直是胰腺癌(PC)治療方案的中流砥柱。最近，厄洛替尼或
白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的療法已經(jīng)顯示出一定的生存獲益。盡管目前我們采用最好的治療方法，但胰腺癌的中位生存期仍然在6個月左右，這將促使我們?nèi)ゲ粩鄬で蟾行У闹委煼桨浮?/div>
目前對于胰腺癌治療藥物開發(fā)方面仍存在著各種潛在的問題，例如：盡管胰腺癌是導致癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，但卻僅僅受到有限的關(guān)注，研發(fā)經(jīng)費的投入也遠遠落后于其他癌癥。雖然胰腺癌的生物學已經(jīng)被充分研究，但新分子靶點的確定進展卻很緩慢，為此申報的候選藥物很少，這可能是由于其遺傳的復雜性所致。另外由于IV期疾病存活時間短，很難有機會測試任何可能的免疫療法或所有療法的有效性。
筆者旨在通過此文為讀者透視目前正在開發(fā)中的新型胰腺癌藥物療法，包括細胞周期抑制劑、基質(zhì)調(diào)節(jié)劑和綴合療法，及其臨床研究進展。
正在開發(fā)中的新型胰腺癌藥物療法及其臨床研究進展
根據(jù)之前的研究經(jīng)驗，探索胰腺癌治療靶點的關(guān)鍵，不僅僅在于針對胰腺癌自身，還應(yīng)包括基質(zhì)、免疫系統(tǒng)、血管和細胞分裂等。目前正在開發(fā)中的新型胰腺癌藥物療法及其臨床研究進展如下。
1.藥物靶點：KRAS
作用機制：
Ras失調(diào)導致RAF/MEK/ERK和PIK3/AKT通路的活化，最終導致細胞生長和增殖不受控制。
在數(shù)種癌癥類型中，Ras突變是常見的。但胰腺癌似乎特別是Ras驅(qū)動的，因為已經(jīng)顯示高達90％的病例中存在該原癌基因的突變。
臨床概況：
到目前為止，大多數(shù)策略都針對這種蛋白的翻譯后修飾，主要是法尼基化。
小分子法尼基轉(zhuǎn)移酶競爭性抑制劑Tipifarnib(R115777)未能顯示出單藥治療或與吉西他濱聯(lián)合治療的益處。
后來發(fā)現(xiàn)Ras可以交替進行香葉?；?，有效地繞過Tipifarnib的抑制作用。
2.藥物靶點：RAF/MEK/ERK
作用機制：
由于試圖調(diào)整RAS本身并不成功，所以將目標轉(zhuǎn)向瞄準其下游效應(yīng)物。而促分裂原/細胞外信號相關(guān)激酶(MEK)正是促進K-RAS介導的腫瘤細胞增殖和存活的下游激酶。
曲美替尼(Trametinib)和Selumetinib的臨床失敗似乎說明對多個下游途徑的阻斷可能需要更顯著抑制異常RAS信號的傳導。
臨床概況：
在II期臨床試驗中，口服MEK抑制劑曲美替尼與吉西他濱聯(lián)用時，對OS或PFS無改善。
另一種口服MEK抑制劑Selumetinib，與卡培他濱相比，對吉西他濱耐藥患者的生存率也沒有顯著影響。
目前正在進行Selumetinib聯(lián)合厄洛替尼治療難治性APC的II期臨床試驗。
其他MEK抑制劑包括Pimasertib和Refametenib，目前正在進行與吉西他濱聯(lián)用的臨床研究。
MSC1936369B(另一種MEK抑制劑聯(lián)合吉西他濱作為APC的一線治療藥物)的II期臨床試驗已經(jīng)完成，結(jié)果尚未公布。
3.藥物靶點：PI3激酶/Akt/mTOR
作用機制：
PI3K/Akt/mTOR通路產(chǎn)生復雜的促有絲分裂級聯(lián)反應(yīng)，在腫瘤增殖和存活中發(fā)揮重要作用，并且在Ras下游發(fā)揮作用。
當被激活時，PI3K產(chǎn)生磷酸化的磷酸肌醇，其結(jié)合并激活Akt?；罨腁kt調(diào)節(jié)幾種調(diào)節(jié)蛋白(包括mTOR)的表達，最終促進細胞的增殖和抗凋亡。
該途徑在胰腺癌中的上調(diào)可能涉及多種機制，包括KRAS的過表達、PTEN表達的改變和PI3K的天然抑制劑。
臨床概況：
小分子PI3K抑制劑Rigosertib在III期臨床試驗(ONTRAC試驗)中與吉西他濱聯(lián)合進行了一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的評估。不幸的是，中期分析發(fā)現(xiàn)缺乏獲益，研究提前終止。
另一種PI3K抑制劑BKM120與mFOLFOX-6主鏈結(jié)合時顯示出毒性顯著增加，阻止了進一步的研究。
最近完成了小分子AKT抑制劑MK2206聯(lián)合Selumetinib(MEK1/2抑制劑)治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的II期臨床試驗，臨床試驗中與m-FOLFOX進行對比，但結(jié)果尚未公布。
針對無法手術(shù)切除患者的MK2206與Dinaciclib(一種循環(huán)系依賴性激酶抑制劑)聯(lián)用的I期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行中。
在吉西他濱耐藥的胰腺癌患者中，口服mTOR抑制劑依維莫司未能顯示出顯著的臨床益處。
一項針對既往治療失敗的胰腺癌患者的依維莫司和厄洛替尼聯(lián)用的II期臨床試驗研究，由于無效而被提前終止。
依維莫司聯(lián)合索拉非尼以及依維莫司加吉西他濱的II期臨床試驗也已完成，結(jié)果尚待確定。
另一項mTOR抑制劑Temsirolimus與吉西他濱聯(lián)用的I期臨床試驗顯示出明顯的毒性。Temsirolimus治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌的II期臨床試驗結(jié)果尚未公布。
4.藥物靶點：HER2信號通路
作用機制：
與EGFR一樣，HER2是ErbB酪氨酸激酶家族的成員。胰腺癌亞群細胞會過度表達HER2。
該靶點在異種小鼠模型中出現(xiàn)了有希望的結(jié)果。
臨床概況：
在HER-2/neu過度表達的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，評價單克隆抗體曲妥珠單抗(Trastuzumab)與吉西他濱聯(lián)用的治療效果。不幸的是，聯(lián)用治療的中位OS為7個月，與吉西他濱單用療法的公認值非常相似。
II期試驗開始評估曲妥珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療轉(zhuǎn)移性APC。但是，這項研究的招募狀況仍是未知的。
5.藥物靶點：表皮生長因子受體(EGFR)
作用機制：
EGFR是受體跨膜酪氨酸激酶ErbB家族的成員，并且通過包括RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR途徑在內(nèi)的多種機制來增加細胞增殖、存活和血管生成。
EGFR由大多數(shù)胰腺癌細胞過度表達，并與預后不良相關(guān)。
EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼是第一個與吉西他濱聯(lián)用的可以延長生存時間的藥物。這也促使了一些其他EGFR靶向藥物的開發(fā)。
臨床概況：
在EGFR單克隆抗體抑制劑西妥昔單抗在III期臨床試驗中，與吉西他濱單藥治療相比，未能顯示顯著改善生存率(6.3個月vs.5.9個月；p=0.23)。
尼妥珠單抗(Nimotuzumab)是另一種與吉西他濱聯(lián)用的EGFR單克隆抗體，在II期臨床試驗中，與單獨使用吉西他濱相比，OS顯著改善(8.7個月vs.6.1個月)。III期試驗已于2015年完成，但結(jié)果仍待確認。
在II期試驗中評估了帕尼單抗(panitumumab)和厄洛替尼(erlotinib)聯(lián)合吉西他濱的雙EGFR抑制效果。與厄洛替尼-吉西他濱相比，三聯(lián)療法對OS的改善趨勢沒有顯著影響(8.4個月vs.4.0個月；p=0.077)。然而，嚴重毒性卻顯著增加(61％vs.30％；P=0.003)。
阿法替尼(Afatinib)和達克替尼(Dacomitinib)是兩種新的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，目前正在臨床試驗中進行評估。
6.藥物靶點：JAK/STAT抑制劑
作用機制：
JAK/STAT通路是一種高度多效的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應(yīng)，是許多細胞因子的主要信號轉(zhuǎn)導機制。
簡而言之，細胞表面受體的激活增加了相關(guān)的JAK蛋白的活性，其繼續(xù)激活潛在的細胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子STAT。激活的STAT二聚化并轉(zhuǎn)位至細胞核，刺激幾個靶基因的轉(zhuǎn)錄。
臨床概況：
Ruxolitnib是小分子JAK1和JAK2抑制劑。一項隨機、雙盲的II期臨床試驗(RECAP)，比較了Ruxolitnib與安慰劑聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的有效性。主要終點是OS，但在整個研究人群中沒有觀察到顯著的改善。然而，亞組分析顯示，Ruxolitnib對C反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高(>13mg/L)的患者有顯著的益處。在這一組中，Ruxolitinib組的3個月和6個月生存率分別為48％和42％，安慰劑組分別為29％和11％。這一類患者可以繼續(xù)使用Ruxolitnib；然而，對于這種藥物進一步研究已經(jīng)終止。
7.藥物靶點：胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)
作用機制：
IGF-1R在胰腺癌中高度表達，并且通過KRAS依賴性和非依賴性機制在下游的多種途徑發(fā)揮的作用，以促進細胞增殖和存活。
臨床概況：
在II期臨床試驗中，與吉西他濱單藥治療相比，抗IGF-1R單克隆抗體Ganitumab聯(lián)合吉西他濱的6個月生存期略有改善(57％vs.50％)，不幸的是，III期GAMMA試驗中未能復制這些結(jié)果。另外PFS或OS沒有改善，基于治療前血清生物標志物水平的分層也沒有改善。
另一種針對IGF-1R的單克隆抗體Dalotuzumab與吉西他濱和厄洛替尼聯(lián)用的II期臨床研究正在進行中。早期數(shù)據(jù)提示三聯(lián)療法的部分有效性較高(25％vs.20％)
8.藥物靶點：血管內(nèi)皮受體通路(VEGF)
作用機制：
VEGF及其受體是正常細胞和腫瘤細胞血管生成的主要調(diào)節(jié)劑。
VEGFR2在胰腺癌細胞中持續(xù)過表達，并被認為是胰腺癌中血管生成的主要驅(qū)動因子。
臨床概況：
已經(jīng)廣泛研究了幾種不同類型的VEGFR抑制劑，包括貝伐單抗(單克隆抗體)、阿西替尼(小分子抑制劑)和阿柏西普(重組VEGFR融合蛋白)。
在聯(lián)合吉西他濱或聯(lián)合吉西他濱+埃羅替尼時，均未能在III期臨床研究中顯示OS或PFS的增加。
9.藥物靶點：轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)
作用機制：
TGF-β是由幾乎所有細胞譜系分泌的同源二聚體肽，并且在細胞外基質(zhì)中以蛋白結(jié)合的無活性形式被螯合。
在微環(huán)境水平上，TGF-β似乎單方面有利于癌變，因為其促進了結(jié)締組織間質(zhì)反應(yīng)，這是胰腺惡性腫瘤的標志，并且是其導致高死亡率的主要原因。因此，抑制TGF-β已經(jīng)成為胰腺癌的潛在治療靶點。
臨床概況：
抑制TGF-β2表達的反義寡核苷酸Trabedersen和小分子TGF-β受體抑制劑Galunisertib均在I/II期臨床研究中顯示出提高了生存率。
Galunisertib仍在進一步的臨床研究中。
10.藥物靶點：血小板衍生的生長因子(PDGFs)
作用機制：
PDGFs是一組四種小型糖蛋白，其會二聚化并激活PDGF(跨膜酪氨酸激酶)受體中的三種異構(gòu)體之一。由此產(chǎn)生的信號級聯(lián)會刺激血管生成和細胞遷移。
PDGF已經(jīng)涉及到了幾種惡性腫瘤的發(fā)作；然而，它在胰腺癌中的作用仍然存在爭議。
臨床概況：
舒尼替尼(Sunitinib)是一種PDGFR抑制劑，同時也是VEGFR、KIT、RET和FLT3抑制劑，但未能增加吉西他濱治療后進展期胰腺癌患者的生存率。然而，在吉西他濱治療后作為維持治療時，舒尼替尼組在6個月時顯著改善PFS(觀察組為22％vs.3.6％)。舒尼替尼組的2年OS也顯著增加(23％vs.7％)，但這種差異沒有統(tǒng)計學意義。
11.藥物靶點：透明質(zhì)酸(HA)
作用機制：
HA是一種糖胺聚糖，在晚期胰腺癌中，HA生成的增加與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移相關(guān)。
HA的作用機制可能是多因素的，包括通過生成物理屏障來增強基質(zhì)的耐藥性，以及降低腫瘤血管分布。
臨床概況：
已顯示聚乙二醇化的重組人透明質(zhì)酸酶PEGPH20具有增加高水平HA腫瘤周圍基質(zhì)的藥物傳遞作用。
在PEGPH20加白蛋白紫杉醇/吉西他濱與白蛋白紫杉醇/吉西他濱對比的的II期臨床試驗中，對于IV期胰腺癌，PEGPH20組顯示出PFS的增加(9.2個月vs.6.3個月)。
12.藥物靶點：基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)
作用機制：
MMPs是一組在細胞外基質(zhì)重塑中起重要作用的內(nèi)肽酶。
在胰腺癌中，MMPs由腫瘤和間質(zhì)細胞共同產(chǎn)生，其表達與腫瘤轉(zhuǎn)移率的增加和腫瘤侵襲相關(guān)。
臨床概況：
在III期臨床研究中，與吉西他濱相比，兩種MMP抑制劑(Marimastat和Tanomastat)未能顯示出優(yōu)勢。
13.藥物靶點：Hh抑制劑
作用機制：
Hh途徑最初被確定為胚胎
發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因子；然而，它最近與包括胰腺癌在內(nèi)的幾種惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)聯(lián)。
在胰腺癌中，Hh信號傳導似乎僅限于基質(zhì)，SonicHedgehog(SHh)誘導的小鼠模型中產(chǎn)生了促結(jié)締組織反應(yīng)，這使其成為抗腫瘤治療的可行靶標。
臨床概況：
小分子SHh抑制劑IPI-926在早期研究中顯示出增加腫瘤血管分布以及吉西他濱的瘤內(nèi)濃度。I/II期研究調(diào)查了IPI-926聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單藥治療的有效性。研究被中止了，主要是由于中期分析顯示IPI-926臂的mOS小于6個月，這與吉西他濱單藥治療的mOS接近。
另一種小分子SHh抑制劑Vi
smodegib(GDC-0449)與白蛋白紫杉醇和吉西他濱聯(lián)用的II期臨床研究，顯示缺乏陽性的結(jié)果。Vismodegib與吉西他濱聯(lián)用的另一個II期臨床試驗?zāi)壳叭栽谶M行中。
14.藥物靶點：白蛋白結(jié)合型紫杉醇
作用機制：
復雜的腫瘤微環(huán)境和致密的間質(zhì)是胰腺癌的標志，也是有效治療的最大障礙之一。
白蛋白紫杉醇(Abraxane，AbraxisBioScience)是一種與白蛋白結(jié)合的紫杉醇，其試圖穿透這種密集的基質(zhì)屏障。雖然確切機制尚不清楚，但一般認為白蛋白紫杉醇利用了腫瘤微環(huán)境中白蛋白親合力的增加。
胰腺腫瘤在微環(huán)境中的成纖維細胞過度表達的分泌蛋白呈酸性且富含半胱氨酸(SPARC)，其會與白蛋白紫杉醇中的白蛋白相結(jié)合，進而將紫杉醇濃縮在腫瘤位點。
臨床概況：
在與吉西他濱聯(lián)用的I/II期臨床研究中，白蛋白紫杉醇的客觀緩解率(ORR)為48％，中位OS為1年以上。
在隨后的白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的III期MPACT試驗中，與吉西他濱單藥治療相比，聯(lián)合治療顯著改善了中位OS(8.5個月vs.6.7個月；HR=0.72；p<0.001)。
聯(lián)合治療組的PFS(5.5個月vs.3.7個月)，ORR(23％vs.7％)和1年生存率(35％vs.22％)更高，而兩組與毒性相關(guān)的死亡率相似。因此，2013年FDA批準白蛋白紫杉醇加吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療藥物。
15.藥物靶點：PEP02(MM-398)
PEP02(MM-398)是伊立替康的納米脂質(zhì)體。在針對吉西他濱難治性轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的II期臨床研究中，PEP02的中位PFS為9周，OS為21.6周。
在多國進行的III期NAPOLI-1試驗中，417例接受吉西他濱治療的轉(zhuǎn)移性胰腺導管腺癌患者隨機接受PEP02+氟尿嘧啶+亞葉酸，PEP02單藥和氟尿嘧啶+亞葉酸。研究發(fā)現(xiàn)，PEP02+氟尿嘧啶+亞葉酸組的中位OS從4.2個月延長至6.1個月。因此FDA批準PEP02+氟尿嘧啶+亞葉酸為第一個治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的二線治療方案。
16.藥物靶點：EndoTAG-1
作用機制：
雖然胰腺癌不屬于過度血管性的，但是已經(jīng)顯示胰腺癌具有微血管病灶，并且通常會過表達多種血管生成因子。
EndoTAG-1是嵌入紫杉醇顆粒的陽離子脂質(zhì)體。與正常脈管系統(tǒng)不同，腫瘤內(nèi)皮由于缺乏糖蛋白涂層，進而會形成具有較大負電荷的細胞表面。因此帶正電荷的脂質(zhì)體會通過這種離子間的相互作用而結(jié)合，靶向集中在腫瘤環(huán)境中。
臨床概況：
在II期研究中，與吉西他濱單用相比，EndoTAG-1顯示出改善的中位OS(9.3個月vs.6.8個月)和PFS(4.4個月vs.2.7個月)。
EndoTAG-1與吉西他濱聯(lián)用的III期臨床研究正在進行中。
17.藥物靶點：曲妥珠單抗Emtansine(T-DM1)
作用機制：
盡管已經(jīng)有文獻證明胰腺癌傾向于過量表達HER2，但是靶向這種蛋白的藥物迄今尚未獲益。
曲妥珠單抗Emtansine(T-DM1)是一種新開發(fā)的單克隆抗體曲妥珠單抗和美登素1(DM1)衍生物(一種微管組裝抑制劑)的綴合物。在與細胞外HER2結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，TMD1復合物被內(nèi)吞，并在溶酶體中降解。然后將活性DM1釋放到細胞中，從而抑制微管組裝。
臨床概況：
當曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱時，預先選擇表達HER2的腫瘤患者在III期臨床研究中未能顯示存活獲益。據(jù)推測，未能獲益部分是由于胰腺腫瘤細胞與其他腫瘤(例如曲妥珠單抗可有效治療的乳腺癌)細胞相比，HER2的表達較低。
臨床前研究顯示吉西他濱誘導HER2表達增加，這可能表明吉西他濱和曲妥珠單抗聯(lián)合療法的強大協(xié)同作用。目前正在進行II期研究，以研究曲妥珠單抗emtansine在HER2陽性APC中的療效。
T-DM1似乎比曲妥珠單抗更有效，因為T-DM1已經(jīng)顯示出對曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌和胃癌出現(xiàn)響應(yīng)。
18.藥物靶點：腫瘤缺氧
作用機制：
包括胰腺癌在內(nèi)的幾種腫瘤會產(chǎn)生局部缺氧的腫瘤環(huán)境，這與已經(jīng)惡化的預后和對傳統(tǒng)化療耐藥性的增加有關(guān)。這是由于傳遞到腫瘤部位的藥物遞減和缺氧細胞的靜止時間增加所致，使得它們可以內(nèi)在地抵抗靶向腫瘤增殖的治療。
臨床概況：
Evofosfamide(TH-302)是在低氧環(huán)境中選擇性活化的溴-異磷酰胺氮芥的前體藥物，靶向作用于這種低氧抗性。
在I/II期臨床研究中，與吉西他濱單用相比，TH-302聯(lián)合吉西他濱改善了APC患者的PFS和腫瘤反應(yīng)治療。
但在III期MAESTRO研究中發(fā)現(xiàn)，與吉西他濱單用相比，TH-302/吉西他濱聯(lián)用對于OS無顯著性差異(mOS8.7個月vs.7.6個月；p=0.059)。
19.藥物靶點：自噬
作用機制：
自噬是細胞在壓力或饑餓期間回收資源的分解代謝過程。
最近已經(jīng)顯示RAS驅(qū)動的癌癥依賴于自噬上調(diào)來導致腫瘤的發(fā)生。在RAS驅(qū)動的人類癌細胞系中，下調(diào)自噬基因可以抑制腫瘤細胞增殖。
臨床概況：
羥氯喹(Hydroxychloroquine)是一種自噬抑制劑，目前正在進行幾項II期臨床試驗，探索羥氯喹與吉西他濱和Abraxane聯(lián)用，術(shù)前與吉西他濱和白蛋白紫杉醇聯(lián)用來治療胰腺癌的有效性。
結(jié)論
在過去幾年中，胰腺癌的發(fā)生和存活的復雜機制不斷被闡明?，F(xiàn)在很清楚，癌細胞與周圍基質(zhì)之間存在復雜而強大的相互作用，這可能會增加癌癥的生長和對傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的耐藥性。這種認識已經(jīng)推動了從細胞周期抑制劑到細胞外基質(zhì)蛋白調(diào)節(jié)劑的許多潛在藥物靶點的發(fā)現(xiàn)。正是由于我們對胰腺癌生物學的認知取得了很大的進步，許多新型藥物和生物制品已經(jīng)正在處于研發(fā)管線中。我們希望看到許多有前途的胰腺癌新療法將在未來幾年內(nèi)能夠在在臨床上有優(yōu)異的表現(xiàn)而獲批上市，以使更多的胰腺癌患者受益。
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