“血小板系列”之“血小板減少癥治療藥物研究進展”

2018-04-19 來源：藥渡標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：血小板，是一類小的盤狀無核細胞，存在于血液循環(huán)中，在止血、傷口愈合、炎癥反應(yīng)、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過程中有著重要作用。

提到血小板，大家想到最多的當屬“止血”，毫無疑問，可以說它是人們對其最為熟識的知識點。誠然，血小板-止血，這一關(guān)聯(lián)被更多的研究，也被更多的應(yīng)用于臨床，尤其是因其生理功能而產(chǎn)生的血栓問題。然而，當某天，我們體內(nèi)的血小板數(shù)量下降了，不能滿足我們所需的生理功能了，那又會是個什么樣子呢？這就是今天要聊的這一話題~“血小板減少癥”。Ps：血小板，是筆者從事研究的方向之一，針對血小板這一話題，筆者將在業(yè)余時間進行總結(jié)，并形成一個系列，如血小板相關(guān)的其他疾病，血小板相關(guān)的因子、靶點，等等。

血小板減少癥~簡介

首先說說血小板。血小板，是一類小的盤狀無核細胞，存在于血液循環(huán)中，在止血、傷口愈合、炎癥反應(yīng)、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過程中有著重要作用。血小板的正常壽命為1~2周，約1/3的血小板儲存在脾臟中，因脾臟大小不同，故血小板的儲存數(shù)目會發(fā)生變化。穩(wěn)態(tài)條件下，血液循環(huán)中血小板的數(shù)量取決于3個方面的因素:(1)血小板產(chǎn)生的數(shù)量，即由造血干細胞分化而來的血小板的數(shù)量；(2)進入血液循環(huán)的血小板的數(shù)量，不包括脾臟中儲存的血小板的數(shù)量；(3)血小板被破壞的數(shù)量，血小板被脾臟和肝臟中的吞噬細胞(Kupffer細胞)吞噬而被破壞，從而實現(xiàn)更新。

而“血小板減少癥”，在醫(yī)學上將其定義為血小板計數(shù)＜150×109/L；進一步細化，血小板計數(shù)(70～150)×109/L為輕度減少，血小板計數(shù)＜20×109/L為重度減少，大多數(shù)患者的血小板計數(shù)≥50×109/L時無任何癥狀，對實施外科手術(shù)沒有影響；血小板計數(shù)為(30～50)×109/L時很少出現(xiàn)紫癜，但在受到外傷時會出現(xiàn)出血增多；血小板計數(shù)為(10～30)×109/L時，機體則可能出現(xiàn)微創(chuàng)斑性出血；血小板計數(shù)＜10×109/L時，機體會出現(xiàn)自發(fā)性出血、瘀點和瘀傷的風險增加；血小板計數(shù)＜5×109/L時，黏膜、顱內(nèi)、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)等部位的自發(fā)性出血風險大大增加。

近年來，國內(nèi)外對于血小板減少癥的研究一直處于較為穩(wěn)定的投入狀態(tài)，行業(yè)亦根據(jù)當前狀態(tài)不間斷的發(fā)布指南，伴隨著相應(yīng)的診斷、治療情況分期、治療方案及原則，亦在不停的完善更新當中。相關(guān)指南如下：

血小板減少癥~病因及分類

簡要了解了血小板、血小板減少癥的指標、病癥的行業(yè)指南，等等...接下來，再看看血小板減少癥的病因及分類情況。不難理解，血小板數(shù)量少，要么生成的少，要么破壞的多，而其病因多種多樣，且目前尚無十分清晰的來龍去脈。臨床上，主要將其分類為“化療所致血小板減少癥(CIT)”“免疫性血小板減少癥(ITP)”“新生兒血小板減少癥”“妊娠相關(guān)性血小板減少癥”，等等。

化療所致血小板減少癥(CIT)

化療，是治療中晚期惡性腫瘤的主要手段，但化療藥物大多具有無選擇性的殺傷作用，會造成骨髓造血干細胞、骨髓造血微環(huán)境受損，形成骨髓抑制，進而外周血中白細胞、中性粒細胞和血小板減少。其中，因此而造成外周血中血小板數(shù)目(PLT)＜100×109/L時，臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少癥(chemotherapyinducedthrombocytopenia，CIT)，是臨床常見的化療藥物毒性反應(yīng)。其對骨髓巨核細胞產(chǎn)生抑制作用，致使外周血小板數(shù)目減少，若患者體內(nèi)長時期血小板數(shù)目減少，則出現(xiàn)止血功能障礙，甚至內(nèi)臟出血，是導致腫瘤患者死亡的重要原因。

免疫性血小板減少癥(ITP)

2009年，美國血液學協(xié)會(ASH)正式將特發(fā)性血小板減少性紫癜更名為免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia)，首字母縮寫仍用“ITP”表示。去掉“特發(fā)性”，強調(diào)了自身“免疫性”的重要作用；而“紫癜”描述不太準確也被省略，因為大多數(shù)患者并沒有表現(xiàn)出紫癜癥狀。

ITP是臨床所見血小板減少最常見的原因

長期以來，ITP被認為是一種原因不明的血小板減少所致的出血性疾病，后來發(fā)現(xiàn)ITP患者體內(nèi)存在有識別自身血小板抗原的自身抗體，自身抗體與血小板抗原的結(jié)合導致血小板壽命縮短、破壞增加和血小板數(shù)量減少，說明本病是一種與免疫反應(yīng)相關(guān)的出血性疾病。估計人群中ITP的發(fā)病率為1/10000，可以發(fā)生在任何年齡階段。一般兒童多為急性型，成人多為慢性型。兒童ITP年發(fā)病率(約46/106)略高于成人(38/106)，而且兒童患者中男女比例無差異，在成人患者中則女性多于男性(女∶男為2.6∶1)，老年患者中男女比例則又相似。

當前治療藥物分類

目前，治療血小板減少癥，主要有細胞因子、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及中藥/天然藥物等4大類；其中，細胞因子方向的促血小板生成因子(TPO)和白細胞介素(尤其是IL-11)為主要研究熱點。

促血小板生成因子(TPO)

1958年，有學者等提出血液中存在一種調(diào)節(jié)血小板生成的激素樣物質(zhì)，并將其命名為血小板生成素(thrombopoietin，TPO)。人血小板生成素基因位于第3號染色體長臂上，編碼的TPO蛋白由353個氨基酸組成，去除21個氨基酸組成的信號肽后，成熟的TPO分子由332個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量約90×103。近幾十年來，對于該靶點的研究積累較多，不論是在研藥物或是上市藥物，均有所收獲，藥物家族處于壯大當中。

白細胞介素-11(IL-11)

IL-11為1種造血生長因子，能促進造血干細胞以及巨噬祖細胞的增殖，并且誘導巨噬細胞成熟，從而升高血小板數(shù)量。1990年，Paul等首次在“永生化”靈長類骨髓基質(zhì)細胞系PU-34的條件培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)除產(chǎn)生一些已知的造血集落刺激因子和白細胞介素外，培養(yǎng)液還產(chǎn)生一種能支持IL-6依賴的小鼠漿細胞瘤細胞株T1165生長的細胞因子，并將其命名為IL-11。成熟的IL-11序列為178個氨基酸，相對分子質(zhì)量為19×103，無糖基化位點，不含半胱氨酸殘基，無二硫鍵，但含有大量的脯氨酸殘基和堿性氨基酸，等電點為11.7，與已發(fā)現(xiàn)的其他細胞因子不同。當前，該靶點的研究亦比較火熱，同樣有藥物上市及在研，且值得進一步深挖。

“血小板減少癥”~已上市藥物

通過數(shù)據(jù)查詢，目前針對血小板減少癥這一適應(yīng)癥(包含所有類型)，上市藥物共17個，其中，化學藥6個，生物藥11個，相應(yīng)“藥物名稱-商品名-靶點-研發(fā)公司-上市時間/地區(qū)”等信息，見表2、圖2。

“血小板減少癥”~在研藥物

當前，對于血小板減少癥在研藥物，處于NDA狀態(tài)共1個，III期臨床3個，II期臨床2個，I期臨床7個；其中，化學藥9個，生物藥4個，比較符合當前“生物藥先行，小分子跟上”的策略，見表3、圖3。

感悟

首先，要說的是，血小板減少癥，離我們并不遙遠，尤其是免疫性、嬰幼兒型，這些年的發(fā)病率處于上升狀態(tài)(確診多數(shù)來源于一線城市的醫(yī)療條件)，且一旦患病，給家庭帶來極重的負擔，故該類疾病值得深入研究。其次，之所以總結(jié)該類藥物，還源于對血小板相關(guān)疾病的好奇，以及對開拓新適應(yīng)癥的一種思考。我們知道，人體的系統(tǒng)、器官、組織、細胞，幾乎都在多線工作，很少功能單一。故盡可能的了解你所研究的“點”，擴展到其盡可能功能全面的“線”，從而建立自己所在研發(fā)方向的“面”，也許更利于打破當前國內(nèi)科研環(huán)境所導致的壁壘。也許，在一些方面，國內(nèi)科研能力還不能與全球一線制藥公司相抗衡，縱向貫穿能力還不夠，但我們可以在橫向方面開花結(jié)果，某種情況下，這何嘗不是一種創(chuàng)新呢？

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用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療（如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等）；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療劑；本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。

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用于外科手術(shù)時預(yù)防出血或止血，以及內(nèi)科、婦產(chǎn)科等出血性疾病的止血。也用于各種原因引起的白細胞減少癥、血小板減少癥。

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用于預(yù)防、治療白血球減少癥及血小板減少癥。

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用于預(yù)防、治療白血球減少癥及血小板減少癥。

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臨床可用于輔助治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染（如帶狀皰疹，流行性乙型腦炎，白色念珠菌感染，病毒性心肌炎等；對惡性腫瘤可作為輔助治療劑；免疫缺陷病(如濕疹、血小板減少、多次感染綜合征及

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滋補肝腎，涼血清熱。用于血小板減少癥及血熱所致的出血。

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用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療；本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。

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地屈孕酮可用于治療內(nèi)源性孕酮不足引起的疾病，如痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)周期不規(guī)則、功能失調(diào)性子宮出血、經(jīng)前期綜合征、孕激素缺乏所致先兆性流產(chǎn)或習慣性流產(chǎn)、黃體不足所致不孕癥。

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