我們對(duì)人體的認(rèn)知一直不停地被刷新。

如果沒(méi)有意外的話，我們的分子生物學(xué)教材可能又要修改了。

科學(xué)家對(duì)生理?xiàng)l件下人體的DNA結(jié)構(gòu)又有了新的發(fā)現(xiàn)。之前認(rèn)為不可能存在于人體內(nèi)的、違反常識(shí)的DNA二級(jí)結(jié)構(gòu)，澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究所的研究人員在人體內(nèi)看到了。這項(xiàng)研究成果刊登在了近期的《自然化學(xué)》上。

1953年，在歷經(jīng)多年的努力之后，沃森和克里克提出DNA右手雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，解開生命之秘，開啟了分子生物學(xué)時(shí)代。他們之所以能提出雙螺旋結(jié)構(gòu)，是因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)，在自然界中腺嘌呤（A）是與胸腺嘧啶（T）配對(duì)的，鳥嘌呤（G）是與胞嘧啶（C）配對(duì)的。正是這種穩(wěn)定可靠的堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，讓雙螺旋結(jié)構(gòu)有了根基。

不過(guò)，就在沃森和克里克領(lǐng)走諾獎(jiǎng)沒(méi)多久，一些科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了不尋常的現(xiàn)象：在那些富含GC的DNA區(qū)域，本該互補(bǔ)配對(duì)的G和C，在特定的實(shí)驗(yàn)條件下牽起了同類的“手”，變成了G和G配對(duì)，C和C配對(duì)。

這種違反堿基互補(bǔ)配對(duì)原則的配對(duì)方式，讓DNA有了非比尋常的的結(jié)構(gòu)。DNA單鏈上的G和G配對(duì)，就形成了G-四鏈體（G-quadruplex）；C與C配對(duì)，則構(gòu)成了i-motif。

稍有分子生物學(xué)基礎(chǔ)的人，不難想到：根據(jù)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，如果一條鏈能形成G-四鏈體，那么只要條件合適，它對(duì)面的那條鏈理論上就可以形成i-motif。

不過(guò)一直以來(lái)科學(xué)家都是在細(xì)胞外且特定的實(shí)驗(yàn)條件下才能發(fā)現(xiàn)它們。例如，形成穩(wěn)定的G-四鏈體需要環(huán)境中有充足的鋰離子、鈉離子或者鉀離子[7]；而i-motif的形成需要一個(gè)偏酸性的環(huán)境；而且神奇的是，它能隨著環(huán)境酸堿度的變化，快速形成和展開。

那么，它們這種隨周遭環(huán)境變化的能力有什么用？人體會(huì)形成這種結(jié)構(gòu)嗎？如果有，對(duì)人體有啥影響？

如果你拿著G-四鏈體和i-motif的DNA序列，與人基因組對(duì)比一遍，就不難發(fā)現(xiàn)，在人體基因組內(nèi)至少有30萬(wàn)個(gè)DNA片段可以形成G-四鏈體和i-motif序列]。

其中，40%基因的調(diào)控區(qū)含有能形成G-四鏈體和i-motif的DNA序列，巧的是，癌基因的啟動(dòng)子區(qū)域尤甚?？茖W(xué)家已經(jīng)證實(shí)，在特定的條件下Rb、RET、VEGF、c-Myc和bcl-2等癌基因的啟動(dòng)子區(qū)域可以形成G-四鏈體和i-motif。

以癌基因bcl-2為例。有研究認(rèn)為，如果bcl-2基因的啟動(dòng)子里形成了G-四鏈體和i-motif，會(huì)阻斷抑制bcl-2基因表達(dá)的蛋白與bcl-2基因啟動(dòng)子結(jié)合，這就促進(jìn)了癌基因bcl-2的表達(dá)，導(dǎo)致癌癥的形成或進(jìn)展[17，18]。

此外，端粒DNA也有形成G-四鏈體和i-motif的能力[19]。

不過(guò)一直以來(lái)，科學(xué)家缺少可以直接在細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)G-四鏈體和i-motif結(jié)構(gòu)的手段。因此，雖然他們知道G-四鏈體和i-motif長(zhǎng)啥樣，也知道人體有形成二者的DNA序列，就是沒(méi)辦法證實(shí)人體內(nèi)確實(shí)存在。

畢竟在生理?xiàng)l件下，堿基配對(duì)是要遵循堿基互補(bǔ)配對(duì)原則的。達(dá)不到特定的條件，是不能形成G-四鏈體和i-motif的。

本次，澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究所的MarcelE.Dinger和DanielChrist團(tuán)隊(duì)找到了一個(gè)可以特異性結(jié)合i-motif的熒光抗體。有了這個(gè)抗體，研究人員就可以將細(xì)胞里的i-motif盡收眼底。

有了這樣神器，研究人員發(fā)現(xiàn)，i-motif結(jié)構(gòu)基本都分布在人體的細(xì)胞核里，無(wú)論是健康細(xì)胞還是細(xì)胞。通過(guò)分析一個(gè)與端粒長(zhǎng)度有關(guān)基因的i-motif結(jié)構(gòu)，研究人員在細(xì)胞內(nèi)證實(shí)，i-motif結(jié)構(gòu)缺失存在于基因表達(dá)的調(diào)節(jié)區(qū)域。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)i-motifs大多形成于細(xì)胞“生命周期”的第一階段G1期，此時(shí)細(xì)胞代謝旺盛，開始合成細(xì)胞生長(zhǎng)需要的各種蛋白質(zhì)等物質(zhì)。于此同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)在此期間，i-motif結(jié)構(gòu)會(huì)不停的出現(xiàn)、消失。因此，研究人員認(rèn)為，i-motif的極有可能通過(guò)形成和展開，控制基因的開和關(guān)。

在文章的前面已經(jīng)介紹過(guò)，i-motif的形成和展開與周圍環(huán)境的酸堿度變化有關(guān)。Dinger和Christ團(tuán)隊(duì)也在人體細(xì)胞內(nèi)證實(shí)了這個(gè)現(xiàn)象。

之前的研究表明，細(xì)胞內(nèi)的酸堿度變化與培養(yǎng)液的二氧化碳含量是負(fù)相關(guān)的，即培養(yǎng)基的二氧化碳含量越高，細(xì)胞內(nèi)的pH越低，酸性越強(qiáng)。于是，研究人員希望通過(guò)改變二氧化碳濃度，研究i-motif的形成與展開。

研究人員將特定細(xì)胞株系放置在培養(yǎng)液二氧化碳濃度分別為2%（pH=7.98±0.1）、5%（pH=7.51±0.07）和8%（pH=7.28±0.08）的環(huán)境中培養(yǎng)。一段時(shí)間后觀察細(xì)胞核內(nèi)的熒光位點(diǎn)數(shù)量，就可以知道環(huán)境酸堿度對(duì)i-motif形成的影響。

毫無(wú)意外，研究人員發(fā)現(xiàn)，與二氧化碳濃度為5%的培養(yǎng)液相比，二氧化碳濃度為2%的培養(yǎng)液培養(yǎng)出來(lái)的細(xì)胞，含i-motif的DNA位點(diǎn)少了20%左右；二氧化碳濃度為8%的培養(yǎng)液培養(yǎng)出來(lái)的細(xì)胞，含i-motif的DNA位點(diǎn)多了30%左右。

這意味著，細(xì)胞周圍環(huán)境的酸堿度越低，i-motif結(jié)構(gòu)越多。之前有研究表明，癌細(xì)胞內(nèi)的pH值在7.2左右，癌細(xì)胞外的pH值在6.7-7.1之間[20]。所以，理論上癌細(xì)胞的DNA里面有很多的i-motif結(jié)構(gòu)。癌細(xì)胞內(nèi)外的這種酸堿環(huán)境，對(duì)i-motif結(jié)構(gòu)有影響嗎？會(huì)進(jìn)一步影響癌癥的發(fā)展嗎？還需要更深入的研究證實(shí)。

總的來(lái)說(shuō)，澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì)篩選到了一個(gè)特異性極強(qiáng)的抗體，首次在人體內(nèi)看到了能夠快速響應(yīng)酸堿度變化的i-motif結(jié)構(gòu)，也初步證明它分布于很多癌基因，以及端粒的調(diào)控區(qū)。暗示i-motif結(jié)構(gòu)與癌癥和衰老有一定的聯(lián)系，而且這個(gè)聯(lián)系可能與細(xì)胞周圍的酸堿性動(dòng)態(tài)變化有關(guān)。實(shí)際上，G-四鏈體已經(jīng)在2013年就被劍橋大學(xué)證實(shí)在人體內(nèi)存在[21]，目前科學(xué)家正在針對(duì)性的開展抗癌藥物研發(fā)工作。

毋庸置疑，這個(gè)研究讓我們對(duì)生命有了新的認(rèn)知，也為疾病等的研究打開了一個(gè)新的方向。不過(guò)，這種結(jié)構(gòu)對(duì)人體影響究竟如何，還需要更多的研究去探索。好在Dinger和Christ團(tuán)隊(duì)已經(jīng)給我們提供了一個(gè)還不錯(cuò)的工具。