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不用吃便便膠囊了!科學(xué)家找到調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的特定腸道微生物,飽受腸炎折磨的患者可能有救了

2018-05-10 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:作為一種慢性病,IBD對(duì)患者的折磨可謂是“全方位多角度”,反復(fù)的腹痛、腹瀉、便血,不僅影響正常的工作生活,也影響情緒,所以IBD患者往往也伴隨不同程度的抑郁。

在克利夫蘭診所公布的“2017十大醫(yī)療科技創(chuàng)新”中,“利用微生物組來(lái)預(yù)防、診斷和治療疾病”排在首位[1]。這似乎也沒(méi)什么意外的,無(wú)論是專業(yè)人士還是吃瓜群眾,近年來(lái)都在各種各樣的研究中看到了微生物的“實(shí)力”。

微生物組中目前最受關(guān)注,也最“火熱”的當(dāng)屬腸道微生物,想要通過(guò)它來(lái)治療疾病的話,大家也肯定能瞬間想到討論度很高的“糞菌移植”,而為了能讓患者獲得更好的治療體驗(yàn),心思活絡(luò)的產(chǎn)業(yè)界新秀SeresTherapeutics公司也瞅準(zhǔn)時(shí)機(jī),開(kāi)發(fā)了治療艱難梭菌感染(CDI)的糞菌膠囊SER-109。
 
在經(jīng)歷了I期臨床治愈率高達(dá)97%(30名患者有29名治愈),獲得FDA“突破性治療”稱號(hào)等等輝煌后,這個(gè)被產(chǎn)業(yè)界寄予厚望的藥物卻在2016年的II期臨床中“折戟”,它的治療效果與安慰劑相比并沒(méi)有顯著差異。結(jié)果一經(jīng)公布,Seres一夜之間股票跳樓式下跌近70%,15億美元的市值蒸發(fā)掉了2/3。
 
奇點(diǎn)糕也在想,Seres為什么會(huì)失敗呢?是不是藥物的成分有問(wèn)題?SER-109的核心是腸道細(xì)菌,研發(fā)人員采用的是可能對(duì)CDI患者“柔弱的免疫系統(tǒng)”有益的50種健康人糞便中的細(xì)菌孢子。注意,是“可能有益”,這說(shuō)明,研發(fā)人員對(duì)這些細(xì)菌究竟能起怎樣的作用并不能做到“心中有數(shù)”,那么這是不是意味著,如果找到了確切地能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的微生物,就可以很大程度上避免這種“模棱兩可”,進(jìn)行“精準(zhǔn)腸道微生物移植”呢?
 
上周五,華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的MarcoColonna教授帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表文章,他們真的找到了可以調(diào)節(jié)特殊免疫細(xì)胞的腸道微生物——羅伊氏乳桿菌(Lactobacillusreuteri)!不僅如此,他們還發(fā)現(xiàn),這個(gè)大量存在于健康人腸道中的有益菌想要發(fā)揮作用,還需要色氨酸的幫助[2]。Colonna教授表示,這會(huì)對(duì)許多腸道炎癥疾病,例如炎癥性腸?。↖BD)有著很大幫助。
 
IBD以前一直被認(rèn)為是個(gè)“西方病”,在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的地區(qū)不太常見(jiàn),然而近20年來(lái),亞洲地區(qū),尤其是我國(guó)的發(fā)病率快速上升。在這20年間,與前10年相比,近10年IBD總病例數(shù)增長(zhǎng)超過(guò)24倍。根據(jù)2015年《自然評(píng)論:胃腸病學(xué)與肝病學(xué)》雜志發(fā)表的評(píng)論文章,在未來(lái)的10年(2015-2025)中,中國(guó)的患病率最高可能達(dá)到0.1%,2025年的患病人數(shù)將超過(guò)150萬(wàn),幾乎追平西方國(guó)家[3]。
 
作為一種慢性病,IBD對(duì)患者的折磨可謂是“全方位多角度”,反復(fù)的腹痛、腹瀉、便血,不僅影響正常的工作生活,也影響情緒,所以IBD患者往往也伴隨不同程度的抑郁。
 
過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn),IBD患者的腸道炎癥是由于免疫系統(tǒng)過(guò)度活躍引起的[4],而在我們的腸道中有一類特殊的免疫細(xì)胞“雙陽(yáng)性上皮內(nèi)T細(xì)胞(double-positiveintraepithelialTlymphocytes,DPIELs)”,由CD4+T細(xì)胞分化而來(lái),負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài),增加免疫系統(tǒng)的耐受性,“平息”過(guò)于活躍的免疫反應(yīng),可以減輕患者的炎癥。
 
對(duì)于無(wú)菌小鼠來(lái)說(shuō),DPIELs是不存在的,因此這就暗示我們,腸道微生物對(duì)于它的產(chǎn)生是必需的。但是這個(gè)神秘的微生物是誰(shuí)?和它有關(guān)的代謝產(chǎn)物又有什么?這些都不得而知。這次,研究人員們有了一個(gè)確切的答案。
 
這個(gè)研究成果的發(fā)現(xiàn)也可以算是源于一個(gè)“意外”,研究人員發(fā)現(xiàn)他們實(shí)驗(yàn)室中兩組小鼠中的一組攜帶有大量的DPIELs,而另一組則少得可憐。為了探究原因,他們將攜帶DPIELs小鼠的菌群移植給了另外一組小鼠,結(jié)果這些小鼠也擁有了相當(dāng)數(shù)量的DPIELs!而再用四種抗生素處理小鼠,DPIELs又不復(fù)存在了。
 
為了鑒定出確切的菌種,研究人員將四種抗生素分開(kāi)使用,發(fā)現(xiàn)真正與DPIELs存在與否有關(guān)的是對(duì)新霉素有抗性的革蘭氏陽(yáng)性菌,縮小了范圍后再次篩選,最終圈定了六種細(xì)菌,一個(gè)是羅伊氏乳桿菌,另外五個(gè)都是擬桿菌目細(xì)菌。經(jīng)過(guò)逐一的移植,研究人員發(fā)現(xiàn),只有羅伊氏乳桿菌是決定了CD4+T細(xì)胞能否分化為DPIELs,而其他幾種細(xì)菌則只有增強(qiáng)作用。
 
羅伊氏乳桿菌是怎樣讓T細(xì)胞分化為DPIELs的呢?細(xì)菌可以通過(guò)它們的結(jié)構(gòu)成分(如多糖)或是代謝物(如短鏈脂肪酸)來(lái)引導(dǎo)T細(xì)胞的分化。在分析了羅伊氏乳桿菌的幾種代謝物之后,研究人員發(fā)現(xiàn)其中吲哚-3-乳酸可以通過(guò)激活CD4+T細(xì)胞中的一個(gè)受體,引起轉(zhuǎn)錄因子Thpok表達(dá)的減少,CD4+T細(xì)胞就可以分化為DPIELs了。這與過(guò)去發(fā)現(xiàn)的Thpok下調(diào)引導(dǎo)的分化機(jī)制是一致的[5]。
 
那么吲哚-3-乳酸又由何而來(lái)?它來(lái)自于我們?nèi)梭w八大必需氨基酸之一的色氨酸,必需氨基酸是我們不能自己體內(nèi)合成或是合成速度不能滿足需求而必須從食物中攝取的氨基酸,在日常飲食中,富含蛋白質(zhì)的食物,如肉類、豆類和奶制品等都富含色氨酸。
 
所以補(bǔ)充色氨酸會(huì)有奇效么?研究人員進(jìn)行了一次小鼠實(shí)驗(yàn)。他們將小鼠分為3組,分別以高水平色氨酸(0.48%)、標(biāo)準(zhǔn)水平色氨酸(0.24%)和低水平色氨酸(0.11%)飲食喂養(yǎng)4周,對(duì)于移植了缺陷型羅伊氏乳桿菌菌株的無(wú)菌小鼠來(lái)說(shuō),高水平的色氨酸補(bǔ)充也不能增加小鼠DPIELs的水平。而對(duì)于普通羅伊氏乳桿菌水平正常的小鼠來(lái)說(shuō),標(biāo)準(zhǔn)色氨酸水平喂養(yǎng)的DPIELs是低水平的2倍,高水平的則達(dá)到3倍。
 
值得注意的是,DPIELs是人與小鼠共有的。而且已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn),IBD患者往往都有與色氨酸代謝有關(guān)的基因缺陷,這也為研究增加了可信度和可實(shí)踐度。
 
通過(guò)這個(gè)研究,奇點(diǎn)糕設(shè)想,如果在臨床中也能驗(yàn)證這些結(jié)論的話,那么以后對(duì)于IBD病人,醫(yī)生是不是就可以采用“外植細(xì)菌,內(nèi)補(bǔ)色氨酸”的方法來(lái)治療他們了呢?
 
實(shí)際上,對(duì)于腸道微生物藥物的研發(fā),我國(guó)腸道微生物領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物,上海交大的趙立平教授就曾說(shuō)過(guò),目前最大的瓶頸就是對(duì)腸道微生物的了解仍然很不夠,我們對(duì)不同微生物的功能,哪些微生物增加或減少能夠致病、治病都很模糊,應(yīng)該把有益菌和有害菌扎扎實(shí)實(shí)地一個(gè)個(gè)鑒定清楚,這樣才能有針對(duì)性地開(kāi)發(fā)藥物。
 
奇點(diǎn)糕也在想,這個(gè)研究的出現(xiàn),包括過(guò)去一些針對(duì)某個(gè)疾病的單一細(xì)菌發(fā)揮作用的研究,是不是都在提示我們,現(xiàn)如今的“糞菌移植”治療還有很大的進(jìn)步空間?糞菌移植從某種意義上來(lái)說(shuō),也是一直處于“黑匣子”狀態(tài),也有一些研究人員提出,可能就是這樣綜合的“微生態(tài)”才能真正發(fā)揮效用,那么這些研究是不是推翻了這樣的假設(shè)呢?也許我們只需要一種或是幾種微生物就可以達(dá)到同樣的療效。奇點(diǎn)糕想,這個(gè)問(wèn)題大概需要研究人員慢慢去驗(yàn)證。
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