甲狀腺功能減退癥，簡稱甲減，是因各種原因引起的甲狀腺激素合成、分泌或作用障礙所致的內分泌疾病，起始于胎兒期或新生兒期的稱呆小病(亦稱克汀病)，因影響神經(jīng)系統(tǒng)、尤其腦發(fā)育障礙，以嚴重智力低下、生長發(fā)育障礙和黏液性水腫為主要表現(xiàn)；起病于兒童期的，表現(xiàn)為生長、發(fā)育障礙，嚴重者有黏液性水腫；成人期起病的為成年型甲減，嚴重時出現(xiàn)黏液性水腫。

對甲減的早期觀察

1850年，倫敦醫(yī)院一位外科醫(yī)生發(fā)表了一篇十分重要的文章。

這位外科醫(yī)生名叫托馬斯·布利扎德·柯林，這個名字你可能不太熟悉，但你或許聽說過柯林氏潰瘍，這種潰瘍就是以他的姓來命名的。

在這篇文章里，柯林描述了兩起罕見克汀病病例，之所以說罕見是因為這兩起病例均沒有甲狀腺，一個是10歲小女孩，一個是6個月大女嬰。

10歲那個小女孩嚴重發(fā)育不良，身高只有76.2厘米，表情呆滯，幾乎沒有運動能力，也不會說話；6個月大那個女嬰身體虛胖，表情呆滯，臉大頭小，前額十分靠后，舌厚大，且從嘴里凸出來。

不久，兩者都去世了，死后尸檢結果顯示，她們兩個都沒有甲狀腺。

柯林表示，他不知道還有沒有別的記錄，記載有人體甲狀腺缺失的病例......他提出，克汀病可能與甲狀腺缺失有關。

然而，他的觀點并未引起重視。直到20年后才有另外一篇論文再次談到這個話題。

1871年，英國醫(yī)師法格提出，散發(fā)性克汀病可能與甲狀腺功能缺失或喪失有關。

當時的散發(fā)性克汀病按現(xiàn)在的診斷就是先天性甲狀腺功能低下。

接下來要提到的是英國醫(yī)師威廉·蓋爾。幾乎所有的教科書都把他作為描述甲減重癥——黏液性水腫——的第一人，他在1874年的一篇文章里把黏液性水腫描述成“成人的克汀狀態(tài)”。

1878年，英國醫(yī)師威廉·奧德發(fā)明了黏液性水腫這個術語，并發(fā)表了黏液性水腫病人的第一張圖片。

盡管克汀、克汀病和克汀狀態(tài)是這些文章關鍵詞，但他們都沒有意識到甲狀腺是導致這些病癥的根本原因。

1883年，在讀一篇關于甲狀腺摘除的論文時，瑞士外科醫(yī)生特奧多爾·考科爾想到了他的一個患者獨特術后過程，于是他對在他那里做過甲狀腺手術的病人進行了跟蹤觀察，立即觀察到部分甲狀腺切除術患者和全甲狀腺切除術患者術后過程的不同，并指出全甲狀腺切除術患者術后癥狀與克汀病患者癥狀十分相似。

1909年，因其對甲狀腺的治療、生理學與病理學研究，特奧多爾·考科爾獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，成為第一個獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的外科醫(yī)生。

這里還要提到英國神經(jīng)外科醫(yī)生維克多·霍斯利，他是研究甲狀腺功能的先驅之一，認為克汀病、先天性或后天性黏液性水腫、甲狀腺切除后黏液性水腫都是由甲狀腺功能停止引起的。

對于克汀病，雖然并沒有完全一致的定義，但可以說克汀病是繼發(fā)于發(fā)育關鍵階段缺乏甲狀腺激素的最極端臨床表現(xiàn)。

散發(fā)性克汀病主要由于先天性甲狀腺功能不足引起，而地方性克汀病則是由于某一地區(qū)自然環(huán)境中嚴重缺乏微量元素碘而引起的，通常伴有地方性甲狀腺腫現(xiàn)象。

地方性甲狀腺腫、甲減與碘

18世紀末和19世紀初，法國皇帝拿破侖發(fā)動戰(zhàn)爭，需要大量硝酸鉀制造火藥。當時法國第戎的制造硝石商人、藥劑師貝爾納·庫爾圖瓦正在利用海草或海藻灰的溶液，把天然的硝酸鈉或其他硝酸鹽轉變成硝酸鉀。

1811年，他發(fā)現(xiàn)盛裝海草灰溶液的銅制容器很快就遭腐蝕，于是他進行了研究。他將硫酸傾倒進海草灰溶液中，發(fā)現(xiàn)放出一股美麗的紫色氣體。這種氣體在冷凝后不形成液體，卻變成暗黑色帶有金屬光澤的結晶體，這就是碘。

庫爾圖瓦在1813年發(fā)表了《海草灰中新物質的發(fā)現(xiàn)》論文，并把他取得的碘送請當時的法國化學家克萊門、德索梅、蓋呂薩克等人進行研究鑒定。

蓋呂薩克將這種物質命名它為iode，來自希臘文紫色一詞。由此得到碘的拉丁名稱iodium和元素符號I。

在碘被發(fā)現(xiàn)后，很快就有猜測認為，碘可能對甲狀腺腫有預防作用。

1816年，英國化學家威廉·普魯特勇敢地在自己身上試驗了碘的毒性，并且應用它成功地治療了甲狀腺腫。

1820年，瑞士醫(yī)師科恩德特在法國進行了關于碘酊的系統(tǒng)研究，并嘗試用于治療甲狀腺腫，取得了不錯效果。

法國礦業(yè)工程師布魯斯辛高特在游歷南美時發(fā)現(xiàn)，在飲用水里富含碘的地方，沒有看到甲狀腺腫的現(xiàn)象，而在飲用水里缺乏碘的地方，經(jīng)?？吹郊谞钕倌[的現(xiàn)象，在人們從缺乏碘的地方遷到富含碘的地方后，有的甲狀腺腫消失了。于是，他在1833年發(fā)表的一篇論文中描述了，碘鹽能預防和治療甲狀腺腫。

布魯斯辛高特早在1833年就能寫出這樣橫跨化學、地質學和醫(yī)學的文章的確令人稱奇。

1851年，法國化學家阿道爾夫·查廷在發(fā)表的論文中首次提出了甲狀腺腫可能與碘缺乏有關的觀點。

19世紀60年代，法國三個地方的實驗表明，服用碘治療甲狀腺腫效果喜人，5000名患有甲狀腺腫的兒童在服用碘后，4000名得到治愈或“有明顯改觀”。

甲減的治療：從動物甲狀腺提取物到合成制劑

在人類治療甲減的歷史上，有幾個人不得不提，其中之一就是英國內分泌學家喬治·穆雷。

1891年，喬治·穆雷首先應用羊的甲狀腺提取物治療一個嚴重甲減伴黏液性水腫的女性患者，并獲得了奇效，這是臨床記錄的世界首例取得成功的甲狀腺替代療法，這位女性患者靠這一療法多活了30年，一直活到了74歲，這在當時也算長壽了。

盡管喬治·穆雷的這一療法當時并未得到主流醫(yī)學界的支持，但引起了醫(yī)學界的極大關注。

值得一提的是，1894年，默克研制出了第一款治療甲減的羊甲狀腺干粉，奠定了默克在甲減治療領域先驅者的地位。今天，默克依然是甲減治療的領軍企業(yè)，其旗下的優(yōu)甲樂占2017年全球治療甲減藥物市場份額四成以上，足見其分量之重。

那么，到底是甲狀腺提取物中的哪種物質起到了治療甲減的作用呢？

德國化學家鮑曼的研究為這一問題提供了線索。1896年，鮑曼和羅斯經(jīng)過細心觀察，在甲狀腺中發(fā)現(xiàn)了含碘的有機化合物，將其稱之為甲狀腺碘質，并介紹了碘與各種甲狀腺功能異常的關系。

1896年，喬治·穆雷概述了當時治療甲減的現(xiàn)狀，重申黏液性水腫是甲狀腺體功能喪失的一個癥狀，是可以治愈的。喬治·穆雷的這一論斷是人類治療甲減歷史上一個里程碑。

1914年圣誕節(jié)給甲減治療送了一個重磅“圣誕禮物”。這一天，美國化學家愛德華·卡爾文·肯德爾結晶了一種后來被命名為甲狀腺素（thyroxine,T4）的物質，這一結晶物含碘量為65.3%，是人類歷史第二個被分離出來的激素。

不過，當肯德爾再重復這一流程時，卻沒有分離出任何晶體。他又花了15個月時間，才一步步把流程搞清楚，并最終提取出了33克晶體物質，為甲狀腺素的生理特征研究提供了基礎。

接下來可能是因為一戰(zhàn)的原因，直到1926年才由化學家查爾斯·哈靈頓確定了甲狀腺素（T4）的化學分子結構。

次年，查爾斯·哈靈頓與英國化學家喬治·巴格成功合成了甲狀腺素。

雖然在上世紀30年代，臨床上已開始使用合成甲狀腺素，但直到1949年才實現(xiàn)商業(yè)化合成甲狀腺素。

1952-1953年期間，生物化學家杰克·格羅斯和羅薩林德·皮特-里弗斯成功發(fā)現(xiàn)、分離和合成了另一種活性更強的甲狀腺素，即三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。至此，甲狀腺素的組成得到闡明。

目前普遍認為，盡管T4是甲狀腺分泌的主要激素，甲狀腺激素作用于外組織主要為T3與其核受體結合。

當前，左甲狀腺素（L-T4）是治療甲減的主要替代藥物，其基本原理是利用外源的甲狀腺素(T4)在外周組織轉換為活性代謝產物T3。

在有治療方法問世前，甲減通常被認為是不治之癥，從診斷到死亡患者生存期一般只有10年時間，許多患者在診斷時已經(jīng)是晚期，智力、神經(jīng)、精神等受損嚴重。

幸運的是，現(xiàn)在，人類不但已經(jīng)弄明白甲減的發(fā)病機理，而且還發(fā)現(xiàn)了甲減的治療方法。

在此，向過去、現(xiàn)在以及將來為甲減治療作出貢獻的人致敬！