戈謝?。℅auchersdisease,GD）是溶酶體貯積病中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳，染色體1q21的GBA基因點(diǎn)突變。基因異常致β-葡糖苷酶-葡糖腦苷脂酶缺乏，使葡糖腦苷脂在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞內(nèi)蓄積，形成Gauchercell（戈謝細(xì)胞）。

戈謝病在世界各地均有發(fā)病，發(fā)病率約1/10萬-40萬，但在某些群體中發(fā)病率較高。根據(jù)亞洲地區(qū)發(fā)病率和臨床醫(yī)生估算，預(yù)計中國的戈謝病患者數(shù)量不超過1000人，但由于戈謝病非常罕見、癥狀多樣，涉及多個科室，醫(yī)生缺乏認(rèn)知，已被明確診斷的戈謝病患者人數(shù)僅為300人，許多患者經(jīng)歷了脾臟切除還沒有被正確診斷。

由于β-糖腦苷脂酶缺乏的程度不同，臨床表現(xiàn)有較大差異。1.生長發(fā)育落后，甚至倒退。2.肝脾進(jìn)行性腫大，尤以脾大更明顯，肝功能異常，脾功能亢進(jìn)，可有淋巴結(jié)腫大。3.骨和關(guān)節(jié)受累，可見病理性骨折。4.門脈高壓、肺動脈高壓。5.肺受累有咳嗽、呼吸困難和發(fā)紺。6.眼部可見眼球運(yùn)動失調(diào)、斜視、水平注視困難、球結(jié)膜對稱性棕黃色楔型斑塊、基底在角膜邊緣、尖端指向眼眥、先見于鼻側(cè)后見于顳側(cè)。7.皮膚可見魚鱗病，暴露部位皮膚可見棕黃色斑。8.中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵犯可有意識障礙、語言障礙、頸強(qiáng)直、角弓反張、四肢強(qiáng)直、剪刀腿、行走困難、全身肌肉萎縮、牙關(guān)緊閉、吞咽困難、喉痙攣、驚厥發(fā)作等，腦電圖異常。根據(jù)各器官受累的程度，發(fā)病的急緩，以及有無神經(jīng)系統(tǒng)受累，分為3型。

1.Ⅰ型慢性型又稱非神經(jīng)型。最常見，尤其是猶太人種發(fā)病率高，兒童與成人均可發(fā)病，以學(xué)齡前兒童發(fā)病者多，起病緩慢，病程長，無神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀。發(fā)病越早，酶活力越低。通常Ⅰ型患者葡糖腦苷脂酶的活力相當(dāng)于正常人的12%～45%。

2.Ⅱ型急性型又稱神經(jīng)型。多在1歲以內(nèi)發(fā)病，最早于生后1～4周出現(xiàn)癥狀，病情隨起病早晚而不同，除Ⅰ型的癥狀、體征外，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯，多在2歲以前死亡。此型的葡糖腦苷脂酶活力最低，幾乎難以測出。

3.Ⅲ型亞急性型也稱神經(jīng)型。起病較Ⅱ型緩慢，可在嬰幼兒期發(fā)病，除內(nèi)臟受累外，可有1項(xiàng)輕、中度神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。多數(shù)在10歲左右出現(xiàn)，此型智力障礙較輕，智商在70左右。根據(jù)患者神經(jīng)系統(tǒng)受累程度，又將其分為：

（1）Ⅲa型：有2項(xiàng)或以上神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，輕度內(nèi)臟受累。

（2）Ⅲb型僅有眼球運(yùn)動失調(diào)，伴進(jìn)行性內(nèi)臟受累。

（3）Ⅲc型眼球運(yùn)動失調(diào)伴進(jìn)行性心臟瓣膜鈣化和內(nèi)臟受累。

此型患者GBA活力相當(dāng)于正常人的13%～20%。對于年齡偏小的病人，可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較晚，故應(yīng)觀察再定型。

并發(fā)癥

1、主要并發(fā)癥為脾梗死或脾破裂而危及生命。脾臟正常結(jié)構(gòu)遭破壞和纖維化;肝臟有不同程度的纖維化。

2、合并病理性骨折，常見于股骨下端骨折，也可見股骨頸及脊柱骨折。

3、腦內(nèi)的顱神經(jīng)核、基底節(jié)、丘腦、小腦和錐體束等處的神經(jīng)元退行性變等。

檢查

1、血常規(guī)可正常，脾功能亢進(jìn)者可見三系減少，或僅血小板減少。

2、骨髓涂片在片尾可找到戈謝細(xì)胞，這種細(xì)胞體積大、直徑約20～80μm，有豐富胞漿，內(nèi)充滿交織成網(wǎng)狀或洋蔥皮樣條紋結(jié)構(gòu)，有一個或數(shù)個偏心核；糖原和酸性磷酸酶染色呈強(qiáng)陽性的苷脂包涵體。此外，在肝、脾、淋巴結(jié)中也可見到。

3、酶學(xué)檢查GC是一種外周膜蛋白，在人類細(xì)胞中常與激活蛋白SaposinC聚集在一起。當(dāng)測酶活性時，需加去污劑牛磺膽酸鈉將其溶解。測患者的白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中GC活性可對GD做確診。此法也用于產(chǎn)前診斷。通過測絨毛和羊水細(xì)胞中的酶活性，判斷胎兒是否正常。患兒父母為雜合子，其酶活性介于正常人與患兒之間。由于雜合子的酶活性與正常低限有重疊，因此不能用于雜合子的檢查。少數(shù)GD患者酶活性正常，則應(yīng)考慮為激活蛋白SaposinC的缺陷。它能增強(qiáng)GC水解4MU/GLC的能力。GD患者血漿中多種酶活性升高，包括酸性磷酸酶及其他溶酶體酶，如氨基己糖苷酶。這些將支持GD的診斷。

當(dāng)患者外周白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中葡萄糖腦苷酯酶活性明顯降低至正常值的30%以下時，可以確診戈謝病。酶活性檢測包括全血樣本法和干血紙片法。全血樣本法是目前診斷戈謝病最準(zhǔn)確、最可靠的辦法，但需要患者去指定的實(shí)驗(yàn)室采集新鮮的全血樣本進(jìn)行酶學(xué)檢測，鑒于目前能做這個檢測的醫(yī)院數(shù)目只有四家（北京協(xié)和醫(yī)院，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，武漢的華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院和廣州市婦女兒童醫(yī)療中心），干血紙片法（DBS）只需將患者的足跟血/末梢血，比如手指上的血滴到濾紙片上，通過郵寄、快遞到指定地點(diǎn)進(jìn)行檢測。

4、皮膚成纖維細(xì)胞GC與半乳糖腦苷脂的比值正常值為0.16±0.08。Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02。

5、基因診斷優(yōu)于酶學(xué)診斷，它是定性而酶學(xué)診斷是定量，而且標(biāo)本穩(wěn)定。通過突變型的分析可推測疾病的預(yù)后，如篩查L444P可確診GD，由N370S基因型患者，既是純合子，預(yù)后也好，一般無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?；純夯蛐痛_定后，其母再次妊娠時可做產(chǎn)前基因診斷，也可于雜合子檢出?；蛟\斷可用兩步PCR法?；蛐团c臨床表型之間沒有確定的聯(lián)系。

6、其他應(yīng)做肝功能及凝血項(xiàng)檢查等。

戈謝細(xì)胞檢查患兒骨髓、脾、肝或淋巴結(jié)穿刺液均可供檢測。

X射線檢查廣泛性骨質(zhì)疏松影響股骨、肱骨、腓骨等。表現(xiàn)為海綿樣多孔透明區(qū)改變、蟲蝕樣骨質(zhì)破壞、骨干擴(kuò)寬或在股骨下端可見擴(kuò)寬的“三角燒瓶樣”畸形；骨皮質(zhì)變薄，并有化骨核愈合較晚等發(fā)育障礙現(xiàn)象。

腦電圖檢查可早發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)浸潤在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前即有廣泛異常波型。Ⅲ型患者在未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前很難與I型鑒別。通過腦電圖檢查可預(yù)言患者將來是否有可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

B超檢查可提示肝脾腫大。

【診斷】

臨床有貧血、肝脾大和淋巴結(jié)腫大的病兒除做血常規(guī)外，均應(yīng)做骨髓檢查。在骨髓涂片尾部尋找戈謝氏細(xì)胞，并做組織化學(xué)染色。同時應(yīng)檢測β-葡糖腦苷脂酶活性及雙親的酶活性，有條件者可同時做基因診斷。由于87%的戈謝病患者脾腫大達(dá)正常值的5倍及5倍以上，因此診斷流程從最典型的脾腫大為切入點(diǎn)。

根據(jù)國際戈謝病登記協(xié)作組數(shù)據(jù)，87%的戈謝病患者有脾腫大表現(xiàn)，56%有血小板計數(shù)低癥狀。但這兩個戈謝病最為典型的癥狀，從整個診斷思路體系來看的話，并不具有特異性，能夠?qū)е逻@兩種癥狀的疾病有很多種，因此很大幾率被誤診。

在確診的戈謝病患者中，僅有12%是通過戈謝病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)「葡萄糖腦苷脂酶活性檢測」來確診的，78.05%的患者則是通過骨髓細(xì)胞檢查確診。而國外《戈謝病診治指南或?qū)＜夜沧R》或研究早已明確指出：骨髓細(xì)胞檢測不可靠，其檢測結(jié)果僅供參考，不能作為戈謝病的確診依據(jù)。

鑒別：

1.尼曼-皮克病(鞘磷脂貯積癥)見于嬰兒且肝脾也腫大但此病肝大比脾大明顯；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不如戈謝病顯著。主要鑒別點(diǎn)為此病黃斑部有櫻桃紅色斑點(diǎn)骨髓中所見特殊細(xì)胞與戈謝病顯著不同，且酸性磷酸酶反應(yīng)為陰性結(jié)合其他組織化學(xué)染色可資鑒別。

2.某些代謝性疾病如脂質(zhì)貯積病中的GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥，巖藻糖苷貯積癥及黏多糖貯積癥IH型(Hurler綜合征)，均有肝大脾大及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，但GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥50%，有黃斑部櫻桃紅色斑骨髓中有泡沫細(xì)胞，三者均有丑陋面容、舌大心臟肥大，X射線片均有多發(fā)性骨發(fā)育不良改變巖藻糖苷貯積癥尚有皮膚增厚及呼吸困難等

3.具有肝脾腫大的疾病如血液病中的白血病霍奇金病漢-許-克病(Hand-Schüller-Christiandisease)重型珠蛋白生成障礙性貧血，鑒別一般不困難漢-許-克病除肝大脾大外尚有骨骼缺損及(或)突眼及(或)尿崩癥另外尚應(yīng)與黑熱病及血吸蟲病鑒別。

4.具有戈謝細(xì)胞的疾病戈謝細(xì)胞可見于慢性粒細(xì)胞白血病、重型珠蛋白生成障礙性貧血、慢性淋巴細(xì)胞白血病此類患者中β-葡糖腦苷脂酶正常但由于白細(xì)胞太多如慢性粒細(xì)胞白血病中神經(jīng)鞘脂的日轉(zhuǎn)換率為正常的5～10倍；重型珠蛋白生成障礙性貧血時，紅細(xì)胞的神經(jīng)鞘脂轉(zhuǎn)換率也增加超越組織巨噬系統(tǒng)的分解代謝能力，而出現(xiàn)葡糖腦苷脂的沉積形成戈謝細(xì)胞艾滋病及分枝桿菌屬感染及霍奇金病時也可有戈謝細(xì)胞。鑒別有賴于臨床、輔助檢查及β-葡糖腦苷脂酶的測定。

治療

1.一般療法注意營養(yǎng)，預(yù)防繼發(fā)感染。

2.對癥治療貧血或出血多者可予成分輸血、巨脾伴脾功能亢進(jìn)，年齡在4-5歲以上，為防止脾破裂、改善出血和感染，對I型和部分Ⅲ型患者建議脾切除術(shù)。骨痛可用腎上腺皮質(zhì)激素。

3.酶療法近年來采用β-葡糖腦苷脂酶治療本病，取得一定療效。

4、骨髓移植異基因骨髓移植治療能使酶活力上升，肝、脾縮小，戈謝細(xì)胞減少，但手術(shù)危險性與療效必須慎重衡量考慮。

5、基因治療已試用β-葡糖腦苷脂酶的正常基因插入到自身干細(xì)胞中并進(jìn)行自身移植，尚需進(jìn)行繼續(xù)研究。