近年來，流感大流行已成為全球廣泛關注的公共衛(wèi)生問題之一。近日，中國流感監(jiān)測網(wǎng)絡發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國大多數(shù)省份進入2018年~2019年冬春季流感流行季，流感活動水平繼續(xù)上升。

雖然疫苗已經(jīng)作為預防和控制流感的主要工具，但是由于疫苗的研制具有一定滯后性，并且現(xiàn)階段的接種率仍較低，在應對流感病毒抗原漂移/轉換以及基因突變和重組等方面，仍然存在很大的挑戰(zhàn)。所以，抗流感病毒藥物仍被廣泛應用于高危人群的流行性感冒預防，控制流感大流行，以及針對重癥和危重癥病例的臨床救治。

日益嚴重的耐藥性問題

目前，臨床主要應用的抗流感病毒藥物是病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI），它是繼利巴韋林、烷胺類藥物后一類有全新作用機制的流感防治藥，能選擇性地抑制甲型、乙型流感病毒表面神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止子代病毒顆粒在人體細胞內(nèi)的復制和釋放，可有效預防感冒和緩解癥狀。該藥物在感冒初期48小時內(nèi)應用，可明顯縮短流感持續(xù)時間。但是，近年來由于流感病毒耐藥突變株不斷出現(xiàn)，也需要警惕NAI導致的耐藥性問題。

NAI的代表性藥物是奧司他韋，有膠囊和顆粒劑兩種劑型，由于使用相對簡便，敏感性較好，是目前臨床應用最廣泛的NAI。但是伴隨該藥物的廣泛、長期使用，奧司他韋耐藥率在全球已有逐漸增加的趨勢。

例如，全球抗流感病毒藥物銷量約有60%發(fā)生在日本，同時，日本耐藥株檢出率也相對較高。在2007~2008年的季節(jié)性流感大流行期間，美國10%左右的H1N1流感株出現(xiàn)了奧司他韋耐藥。而歐洲耐藥比例更是高達40%~60%。WHO于2009年11月公布的全球甲型流感耐藥性持續(xù)監(jiān)測結果顯示，多個國家發(fā)現(xiàn)奧司他韋耐藥現(xiàn)象。2010年5月，WHO報告全球15000感染甲型H1N1流感臨床樣本中，312個毒株對奧司他韋耐藥。

我國在2002年才開始引進奧司他韋治療流感，與其他國家相比，時間較晚。因此，在我國檢測到的耐藥株比例也相對較小。2011年，我國流感監(jiān)測中心的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，幾乎所有季節(jié)性流感病毒，包括甲型H3N2、甲型H1N1和新甲型H1N1流感病毒均對烷胺類藥物耐藥。雖然也已檢測到耐奧司他韋病毒株，但藥物敏感性仍較高，因此奧司他韋至今依然是我國抗流感病毒的主要藥物。

病毒突變帶來進一步威脅

根據(jù)目前的研究報道，與NA基因耐藥有關的分子標記物主要有E119V、Q136K、D151A、I222V、H274Y、R292K和N294S。只要其中任意位點發(fā)生突變，病毒即產(chǎn)生耐藥性。

2014~2015我國年度監(jiān)測的B型流行株的氨基酸序列中，有8株Yamagata系病毒出現(xiàn)耐藥位點突變，其中，6株病毒具有D197N耐藥位點突變，1株病毒具有I221T突變，1株病毒具有A245T突變，這些病毒對NAI敏感性明顯降低。同期監(jiān)測的H3N2亞型流感病毒A/Hunan-Yuhu/11014/2014和A/Hunan-Yuhu/1853/2014的細胞分離株，在NA基因上有Q136K的變異。既往報道顯示，此位點變異是在細胞擴增病毒的過程中發(fā)生的突變，在臨床樣本中還沒有檢出過，但此變異同時可導致H3N2亞型流感病毒對扎那米韋的敏感性降低。2016~2017年我國監(jiān)測的甲型流感病毒H3N2中，有3株病毒的NA蛋白發(fā)現(xiàn)H275Y耐藥位點突變，其他氨基酸位點未發(fā)生突變，這些耐藥相關的關鍵氨基酸位點的變異可導致抗病毒藥物的敏感性降低。

流感病毒突變株的出現(xiàn)，不僅使得抗流感藥物的療效下降，而且也給公共衛(wèi)生安全帶來進一步威脅。正如2014年WHO耐藥報告中關于流感病毒耐藥部分所提到的，如果抗流感藥物的耐藥性未被及時發(fā)現(xiàn)，人類可能面臨流感大流行和疾病嚴重程度增加的危險。

一項研究流感病毒對奧司他韋耐藥與人群感染流感病毒后臨床并發(fā)癥關系的Meta分析顯示，奧司他韋耐藥性與肺炎的發(fā)生率有相關性。奧司他韋敏感株感染患者，肺炎發(fā)病率約為1%~3%，是奧司他韋耐藥株感染患者肺炎發(fā)病率的四分之一。

因此，醫(yī)務工作者在抗流感病毒臨床用藥策略中，應盡量參考當?shù)亓餍械牟《绢愋?、亞型、耐藥監(jiān)測資料，以及患者特異的病理和生理狀態(tài)，密切關注病毒變異導致的耐藥現(xiàn)象對臨床轉歸的影響，爭取把用藥導致的病毒耐藥性，以及可能引發(fā)的公共衛(wèi)生安全威脅降到最低。