AID是臨床上針對(duì)一類疾病的統(tǒng)稱。AID是一種遺傳性、周期性、非侵襲性的炎癥性疾病，常常與固有免疫異常相關(guān)，起病年齡早，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎等復(fù)發(fā)性全身性炎性反應(yīng)為主，實(shí)驗(yàn)室檢查可見急性期反應(yīng)物的升高。常見疾病包括家族性地中海熱(familialMediterraneanfever，F(xiàn)MF)、白塞病(Behcetdisease，BD)、炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease，IBD)、慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(chronicrecurrentmultifocalosteomyelitis，CＲMO)、新生兒多系統(tǒng)炎癥性疾病(neonatalonsetmultisysteminflammatorydisease，NOMID)和冷吡啉相關(guān)周期性綜合征(cryopyrinrelatedperiodicsyndrome，CAPS)等疾病。

新共識(shí)

自身炎癥性疾?。ǎ粒桑模螅┦且粋€(gè)相對(duì)較新的疾病家族，２０１８年國(guó)際上關(guān)于ＡＩＤｓ分類和定義的共識(shí)提案產(chǎn)生，ＡＩＤｓ最新定義是由先天免疫系統(tǒng)的缺陷或失調(diào)引起的臨床疾病，以反復(fù)或持續(xù)的炎癥為特征（表現(xiàn)為升高的急性期反應(yīng)物）并且缺乏適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的主要致病作用（缺乏自身反應(yīng)性Ｔ細(xì)胞或自身抗體生產(chǎn)）。

共識(shí)定義了幾條規(guī)則來為這類疾病命名：嘗試改變不恰當(dāng)?shù)拿M可能選擇清楚的名稱，盡可能縮短疾病名稱，避免采用人名或疾病發(fā)病地區(qū)命名，更傾向選擇致病基因名稱命名：包含適當(dāng)?shù)呐R床特征，包括主要與先天免疫系統(tǒng)的缺陷有關(guān)的臨床疾病。新共識(shí)提出具有臨床意義的名稱，在某些情況下甚至是治療的線索。對(duì)發(fā)病機(jī)制了解有限的疾病中，保留以前的名稱如周期性發(fā)熱。同一基因突變但具有不同表型的疾病，使用總的“屋頂”名稱加上亞型；當(dāng)臨床特征似乎是同一疾病“連續(xù)”時(shí)，使用一個(gè)通用名稱，并根據(jù)其表型嚴(yán)重程度對(duì)各種表現(xiàn)進(jìn)行分類，如ＮＬＲＰ３相關(guān)的自身炎癥性疾病、甲羥戊酸激酶缺乏癥。

疾病發(fā)病機(jī)制

AID引起炎癥的免疫機(jī)制包括固有免疫細(xì)胞膜表面模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptor，PＲＲ)識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMP)以及損害相關(guān)分子模式(damageassociatedmolecularpatterns，DAMP)，此外，PＲＲ還能與含胱天蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteinpossessingacaspase-recruitingdomain，ASC)結(jié)合，激活胱天蛋白酶1(caspase-1)，共同組成炎癥復(fù)合體，誘導(dǎo)IL-1β的成熟與分泌，從而引起自身炎癥性反應(yīng)。

固有免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失調(diào)所引起的促炎狀態(tài)，其共同途徑是增強(qiáng)含pyrin結(jié)構(gòu)域的NOD樣受體(NOD-likereceptor，NLＲ)家族蛋白3(NLＲfamilypyrindomaincontaining3，NLＲP3)基因表達(dá)和活化炎性體(inflammasome)，產(chǎn)生過量細(xì)胞因子。炎性小體是激活caspase-1的蛋白復(fù)合體，可以促進(jìn)無活性IL-1β前體裂解為有活性IL-1β，并且能夠分泌促炎因子，如IL-1、IL-18、TNF-α、IL-6、IL-17、1型α干擾素(interferonα，IFN-α)、IFN-β以及補(bǔ)體系統(tǒng)。

固有免疫與AID的關(guān)系最為密切。固有免疫細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體，其關(guān)鍵調(diào)控媒介PＲＲ是胚系基因直接編碼的產(chǎn)物，具有高度保守性，主要包括甘露糖受體、清道夫受體和Toll樣受體(TLＲ)。病原微生物入侵機(jī)體后，機(jī)體能夠通過中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞或者上皮細(xì)胞表面的PＲＲ對(duì)病原微生物模式以及危險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行識(shí)別，進(jìn)一步攝取并清除病原體，此舉有助于機(jī)體產(chǎn)生獲得性免疫、清除細(xì)胞碎片以及再生和修復(fù)受損組織;同時(shí)，機(jī)體也存在多種監(jiān)管機(jī)制，確保上述細(xì)胞產(chǎn)生適當(dāng)?shù)?、非過度的免疫應(yīng)答。事實(shí)上，過度固有免疫反應(yīng)、長(zhǎng)期炎癥介質(zhì)刺激可以導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，包括IBD、關(guān)節(jié)炎、敗血癥，甚至癌癥等。綜上所述，固有免疫反應(yīng)直接參與影響了AID。

研究顯示：脯氨酸－絲氨酸－蘇氨酸磷酸酶相互作用蛋白2(PSTPIP2)，是一種骨架蛋白，位于細(xì)胞膜上，參與自身炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展。在先天性免疫和自身炎癥性疾病中發(fā)揮著重要的作用。在自身炎癥性疾病中，PSTPIP2屬于FBAＲ蛋白家族，可以參與抑制炎癥反應(yīng)、巨噬細(xì)胞活化、中性粒細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和破骨細(xì)胞分化。PSTPIP2還可以與SHIP1和CSK結(jié)合，從而抑制自身炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展。

遺傳因素對(duì)AID的調(diào)控

一直以來，自身免疫性疾病多認(rèn)為是與單個(gè)基因的高度突變引起的單基因疾病突變有關(guān)，即通常表現(xiàn)出孟德爾遺傳模式。但越來越多研究提示AID與多基因變異或多種遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素相互作用有關(guān)。

研究表明，異常表觀遺傳調(diào)控機(jī)制廣泛參與AID的發(fā)生。推測(cè)可能是通過固有免疫細(xì)胞參與調(diào)節(jié)。表觀遺傳調(diào)控機(jī)制能夠維持、促進(jìn)免疫細(xì)胞發(fā)揮基本生物學(xué)功能。機(jī)體為了減輕病原體損害，減少由于自身組織損傷而引起的炎癥，需要通過適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)獲得自我保護(hù)，同時(shí)進(jìn)一步提高抵抗力。

復(fù)雜的AID，如Behcet病、CＲMO、IBD等，其發(fā)病過程同樣存在異常表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。研究顯示，Behcet病患者的單核細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞在發(fā)病和緩解兩種狀態(tài)下，其基因組DNA甲基化水平呈現(xiàn)顯著差異;此外，研究人員進(jìn)一步比較Behet病患者的兩種狀態(tài)后，發(fā)現(xiàn)其單核細(xì)胞顯著變化的228個(gè)基因中存在383個(gè)差異的胞嘧啶磷酸鳥嘌呤(cytosine-phosphate-guanine，CpG)島，而CD4+T細(xì)胞62個(gè)基因中則存在125個(gè)差異CpG島;GO分析顯示，其單核細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞中影響抗原呈遞、細(xì)胞骨架重塑相關(guān)基因的表達(dá)水平過度升高。Behet病緩解狀態(tài)的患者與健康人群的DNA甲基化水平基本一致，提示DNA甲基化水平能夠客觀反映Behet病患者的發(fā)病狀態(tài)。

CＲMO患者體內(nèi)促炎和抑炎信號(hào)不平衡，特別是異常的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制導(dǎo)致IL-10的表達(dá)水平顯著降低、CＲMO患者單核細(xì)胞不再產(chǎn)生IL-10以及抑炎相關(guān)細(xì)胞因子IL-19;最終，由于脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等外源刺激導(dǎo)致IL-1β在骨內(nèi)過度堆積而引起極其嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。IL-10的表達(dá)抑制是由于IL-10基因近端啟動(dòng)子區(qū)第10位絲氨酸殘基末端發(fā)生組蛋白H3磷酸化而引起的染色質(zhì)重塑所致。

IBD，包括克羅恩病(Crohn’sdisease，CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis，UC)，其主要誘因包括遺傳易感性、環(huán)境、微生物和自身免疫反應(yīng)。研究人員利用甲基化陣列比較了21例CD成年患者、16例CD兒童患者與19例健康對(duì)照的全血后，明確了CD發(fā)病特異性甲基化譜:與19例健康對(duì)照相比，CD患者在絲裂原激活蛋白激酶13(mitogen-activatedproteinkinase13，MAPK13)、Fas配體(Fasligand，F(xiàn)ASLG)、穿孔素1(perforin1，PＲF1)、受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶3(receptorinteractingserine/threoninekinase3，ＲIPK3)和IL-21受體等免疫相關(guān)調(diào)控基因中存在DNA甲基化修飾差異。值得關(guān)注的是，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A(DNAmethyltransferase3A，DNMT3A)已被全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wideassociationstudy，GWAS)鑒定為CD易感基因，說明異常DNA甲基化修飾可能直接導(dǎo)致CD的發(fā)生。雖然UC、CD患者組織、血液中都存在差異表達(dá)的miＲNA，但是這些差異表達(dá)的miＲNA仍然無法作為診斷UC或者CD的依據(jù)。

總而言之，異常表觀遺傳調(diào)控機(jī)制很可能是促進(jìn)AID發(fā)生發(fā)展的決定因素。深入探索這些異常機(jī)制，將為AID的診斷和治療提供有利的幫助。