01

晚期卵巢癌行淋巴結(jié)清掃術(shù)未延長生存，

反而增加死亡風(fēng)險(xiǎn)

系統(tǒng)性盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)已廣泛用于晚期卵巢癌患者的外科治療，但來自隨機(jī)臨床試驗(yàn)的支持證據(jù)有限。那么，該不該系統(tǒng)地清掃淋巴結(jié)呢？

一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、國際多中心試驗(yàn)——卵巢腫瘤淋巴結(jié)清掃術(shù)（LION）試驗(yàn)顯示，在接受完全切除術(shù)的晚期卵巢癌患者中，與未行淋巴結(jié)清掃術(shù)者相比，行系統(tǒng)性盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)者的總生存（OS）或無進(jìn)展生存（PFS）并未延長，并且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高[1]。

該研究結(jié)果發(fā)表在最近一期的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。研究提示，接受完全切除術(shù)的晚期卵巢癌患者并未從系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益，相反，淋巴結(jié)清掃術(shù)導(dǎo)致了治療負(fù)擔(dān)和對患者的傷害。

研究者表示，該研究結(jié)果為長期討論淋巴結(jié)清掃術(shù)在晚期卵巢癌中的作用提供了1級證據(jù)，并再次強(qiáng)調(diào)了使用適當(dāng)?shù)难芯糠椒óa(chǎn)生臨床證據(jù)的重要性。

據(jù)報(bào)道，淋巴擴(kuò)散是早期和晚期卵巢癌的共同特征及重要預(yù)后因素。在包含所有FIGO分期患者在內(nèi)的未選擇病例系列研究顯示，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)檢出的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為44%~53%。

圖1總生存和無進(jìn)展生存

研究納入新診斷的晚期卵巢癌患者（國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會IIB期至IV期）者，這些患者已接受完全切除術(shù)且術(shù)前術(shù)中淋巴結(jié)正常，研究者將其隨機(jī)分配行或不行淋巴結(jié)清掃術(shù)。參與的研究中心有手術(shù)技能方面的資格認(rèn)證。主要終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)包括PFS、生活質(zhì)量（EORTCQLQ-C30問卷及卵巢癌模塊QLQ-OV28）以及切除淋巴結(jié)的數(shù)量。

結(jié)果顯示，在2008年12月至2012年1月期間，共有647例患者被隨機(jī)分入淋巴結(jié)清掃組（323例）或非淋巴結(jié)清掃組（324例），并被納入分析。在淋巴結(jié)清掃組，切除的淋巴結(jié)中位數(shù)為57（35個(gè)盆腔淋巴結(jié)和22個(gè)主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)）。病理診斷顯示，淋巴結(jié)清掃組中有55.7%的患者存在淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移。

非淋巴結(jié)清掃組的中位OS為69.2個(gè)月，淋巴結(jié)清掃組為65.5個(gè)月（淋巴結(jié)清掃組死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.06，95%CI0.83-1.34，P=0.65）。

兩組的中位PFS也無顯著差異，均為25.5個(gè)月（淋巴結(jié)清掃組的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.11，95%CI0.92-1.34，P=0.29，圖1）。

符合方案人群的敏感性分析證實(shí)了這些結(jié)果。

圖2符合方案人群的總生存和無進(jìn)展生存

兩組患者的生活質(zhì)量評估未見顯著差異。淋巴結(jié)清掃術(shù)組的嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于非淋巴清掃組，例如，重復(fù)剖腹術(shù)的發(fā)生率（12.4%vs6.5%，P=0.01）、術(shù)后60天內(nèi)死亡率（3.1%vs0.9%，P=0.049）。

研究者指出，總體而言，與其他涉及晚期卵巢癌患者手術(shù)的3期試驗(yàn)結(jié)果相比，該試驗(yàn)中的隊(duì)列具有相對有利的結(jié)果，中位PFS為25個(gè)月，中位OS超過5年。在某種程度上，這一發(fā)現(xiàn)可能與治療是在專門的外科中心進(jìn)行等因素有關(guān)。

02

AKT激酶抑制聯(lián)合化療

可有效治療鉑類耐藥性卵巢癌

臨床前研究顯示，AKT激酶抑制可恢復(fù)鉑類耐藥腫瘤的藥物敏感性。臨床研究結(jié)果如何？

關(guān)于pan-AKT激酶抑制劑Afuresertib聯(lián)合紫杉醇和卡鉑（PC）治療復(fù)發(fā)性鉑類耐藥性上皮性卵巢癌（PROC）和原發(fā)性鉑類難治性巢癌（PPROC），英國倫敦帝國理工學(xué)院卵巢癌行動(dòng)研究中心SarahP.Blagden等進(jìn)行了的IB期開放標(biāo)簽、多中心、劑量遞增和擴(kuò)展研究。

結(jié)果顯示，Afuresertib聯(lián)合PC方案治療復(fù)發(fā)PROC有效，Afuresertib的最大耐受劑量（MTD）確定為125mg/d[2]。

該研究分為兩部分，第I部分是針對復(fù)發(fā)性卵巢癌的3+3劑量遞增研究，以確定Afuresertib的MTD?；颊呙咳者B續(xù)口服Afuresertib50-150mg/d，每3周靜脈注射紫杉醇（175mg/m2）和卡鉑（AUC5），共6個(gè)周期，然后以Afuresertib125mg/d維持治療直至疾病進(jìn)展或發(fā)生毒性反應(yīng)。

第II部分是劑量擴(kuò)展，在復(fù)發(fā)PROC（A組）或PPROC（B組）患者中單臂評估前述聯(lián)合治療的臨床活性。患者口服Afuresertib，（在第I部分中定義的MTD）+PC方案，共6個(gè)周期，然后Afuresertib維持治療。主要終點(diǎn)是Afuresertib聯(lián)合PC方案的安全性及耐受性（第I部分，劑量遞增），以及根據(jù)RECIST1.1版研究者評估的總緩解率（ORR，第II部分）。

結(jié)果顯示，29例患者參加了第I部分研究，30例參加了第II部分研究。觀察到3級皮疹的三個(gè)劑量限制性毒性：一個(gè)在125mg，兩個(gè)在150mgAfuresertib。因此，Afuresertib聯(lián)合PC方案的MTD被確定為125mg/d。

研究第I部分中觀察到的最常見（≥50%）藥物相關(guān)不良事件包括惡心、腹瀉、嘔吐、脫發(fā)、疲勞和中性粒細(xì)胞減少，第II部分中有腹瀉、疲勞、惡心和脫發(fā)。

第II部分治療意向患者的ORR：根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)為32%，根據(jù)GCIGCA125標(biāo)準(zhǔn)為52%；中位PFS為7.1個(gè)月。

研究者表示，由于新出現(xiàn)的體外數(shù)據(jù)支持AKT激酶在調(diào)節(jié)鉑耐藥中的作用，該項(xiàng)研究結(jié)果值得進(jìn)一步研究。在鉑耐藥患者中觀察到的高反應(yīng)率支持AKT激酶抑制劑可克服化療耐藥的假設(shè)?？傮w而言，該研究提供了新奇的證據(jù)，即AKT激酶抑制聯(lián)合化療可有效治療鉑類耐藥性卵巢癌。

03

新乳腺癌生物標(biāo)志物

有助選擇最佳治療方案

全世界每年約有210萬女性患乳腺癌，盡管有更好的治療選擇，但超過62.7萬人死于該疾病。基于超過75%乳腺癌是雌激素依賴性的，內(nèi)分泌治療（也稱為激素治療）是目前最有效的治療方式。但是相當(dāng)大比例的患者復(fù)發(fā)且腫瘤似乎對內(nèi)分泌治療藥物產(chǎn)生耐藥性。

我國東北師范大學(xué)遺傳與細(xì)胞研究所Dong-XuLiu和英國諾丁漢大學(xué)諾丁漢乳腺癌研究中心AndrewR.Green等[3]開發(fā)了一種新的乳腺癌檢測方法，可預(yù)測患者對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)及其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而使患者及其醫(yī)生能夠做出更好的治療決策。

研究顯示，一種名為SHON的癌癥相關(guān)蛋白與乳腺癌治療反應(yīng)相關(guān)。它準(zhǔn)確地預(yù)測患者是否會受益于5年抗雌激素治療，以及對化療的反應(yīng)如何。

先前曾報(bào)道，SHON核表達(dá)陽性（SHON-Nuc+）可預(yù)測雌激素受體α陽性（ERα+）乳腺癌他莫昔芬治療的臨床結(jié)果。該研究旨在確定特定單克隆抗體檢測到的SHON表達(dá)是否可以提供更準(zhǔn)確的預(yù)測，并作為基于蒽環(huán)類的聯(lián)合化療（ACT）的生物標(biāo)志物。

結(jié)果表明，腫瘤SHON-Nuce+可預(yù)測ERα+乳腺癌對他莫昔芬的反應(yīng)，而SHON細(xì)胞質(zhì)表達(dá)陽性（SHON-Cyto+）可預(yù)測對ACT的反應(yīng)。

研究細(xì)節(jié)

研究者在諾丁漢早期乳腺癌隊(duì)列（n=1,650）中通過免疫組織化學(xué)測定SHON表達(dá)，如果符合條件，則給予他莫昔芬輔助治療；諾丁漢ERα-早期乳腺癌隊(duì)列（n=697）給予ACT輔助治療；諾丁漢局部晚期乳腺癌隊(duì)列給予術(shù)前ACT/無紫杉烷（Neo-ACT，n=120），若符合條件，給予5年他莫昔芬輔助治療。分析SHON的預(yù)后意義及與治療臨床結(jié)果的關(guān)系。

結(jié)果顯示，如先前報(bào)道，排除他莫昔芬輔助治療后，在高危/ERα+患者中，與SHON-Nuc-相比，SHON-Nuc+與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%顯著相關(guān)（HR=0.52，p=0.002）。同時(shí)，在接受輔助ACT相比治療的ERα-患者中，與SHON-Cyto-相比，SHON-Cyto+與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%顯著相關(guān)（HR=0.50，p=0.0003）。

在接受Neo-ACT治療的患者中，SHON-Nuc-或SHON-Cyto+分別與SHON-Nuc+（21%vs4%，p=0.012）或SHON-Cyto-（20.5%vs4.5%，p=0.017）相比，病理完全緩解（pCR）率顯著增加。

接收Neo-ACT治療后，與SHON-Nuc-患者相比，SHON-Nuc+患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯更低（HR=0.41，p=0.038），而SHON-Cyto+患者相比SHON-Cyto-患者有明顯更高的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=4.63，p=0.043）。

此外，多變量Cox回歸分析顯示，SHON-Cyto+與Neo-ACT和5年他莫昔芬治療后的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高獨(dú)立相關(guān)（HR=5.08，p=0.037）。ERα狀態(tài)與SHON-Nuc+（p=0.005）之間以及SHON-Nuc+與他莫昔芬治療之間（p=0.007）的相互作用均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究意義

研究者表示，該研究清楚地證明，腫瘤SHON表達(dá)是他莫昔芬和化療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。這將為醫(yī)生及其患者提供可靠的預(yù)測工具，以便做出最有效的治療選擇。

但對SHON確切機(jī)制仍不清楚。在明確其作用機(jī)制中，識別潛在的SHON受體并確定SHON在雌激素受體陰性乳腺癌中的作用將是下一個(gè)優(yōu)先事項(xiàng)。在臨床實(shí)施該測試之前，需要進(jìn)行更多的研究。