帕金森病是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要影響運動系統(tǒng)，晚期還會出現(xiàn)癡呆、抑郁問題，威脅著數(shù)百萬人的健康。

同阿爾茨海默病一樣，帕金森病也是個藥物研發(fā)的一個大坑，目前也沒有有效的治愈手段。不過，與阿爾茨海默病這個耗費了數(shù)千億美元的天坑相比，帕金森病的藥物研發(fā)卻有峰回路轉的一天……

最近，西奈山伊坎醫(yī)學院的岳振宇教授團隊發(fā)現(xiàn)，一種已經(jīng)被批準的藥物腺苷基鈷銨（維生素B12，VB12）可能具有治療帕金森病的作用。他們證實，VB12能夠?qū)Ｒ恍缘匾种圃谂两鹕≈衅鹬匾饔玫腖RRK2激酶，保護神經(jīng)元，部分恢復期功能。

而且，VB12是一種機制全新的LRRK2抑制劑，在專一性、抑制效率、突破血腦屏障的能力、進入細胞的方式以及副作用上都有不俗的優(yōu)勢。結合帕金森病患者缺乏VB12的流行病學證據(jù)，相信這次的發(fā)現(xiàn)將為帕金森病的治療開辟新的道路。相關論文發(fā)表在著名學術期刊《細胞研究》上[1]，論文的第一作者是AdamSchaffner博士。

目前，人們對帕金森病的認識還不是很透徹。帕金森病患者的一個典型特征是大腦特定區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元丟失，多巴胺分泌大幅減少。現(xiàn)有的治療方法只能減輕癥狀，卻不能阻止病情的發(fā)展[2]。

后來，人們發(fā)現(xiàn)一個叫LRRK2的基因突變，會使得LRRK2蛋白激酶過度活躍，引發(fā)各種脅迫，具有嚴重的神經(jīng)毒性，可能是引發(fā)帕金森病的重要原因。隨后又有研究發(fā)現(xiàn)，沒突變的正常LRRK2蛋白也在帕金森病的發(fā)生中起著重要作用。因此，抑制LRRK2蛋白是目前治療帕金森病的熱門方向[3]。

由于LRRK2蛋白是一個激酶，需要ATP來發(fā)揮作用，所以當前抑制劑主流是阻止ATP與LRRK2蛋白結合。但之前的LRRK2抑制劑普遍存在一些問題，如特異性不足、無法通過血腦屏障、有一定毒性等[4]。

面對這種局面，岳振宇教授團隊也在積極尋求解決的辦法。

他們從小鼠大腦組織中提純了LRRK2蛋白，在體外對2080種已被FDA批準的藥物，進行高通量篩選。從這些藥物中還真找到了優(yōu)異的LRRK2抑制劑，而且還是大家很熟悉的VB12（商品名叫腺苷基鈷銨，AdoCbl）。

在人類細胞中，VB12對LRRK2激酶的抑制同樣有效，抑制效率很高。而且，無論是突變體形式還是野生型形式的LRRK2蛋白，都會被VB12抑制。

隨后，他們還發(fā)現(xiàn)VB12抑制LRRK2激酶的機制，與之前的抑制劑都不一樣。VB12會直接結合到LRRK2激酶上，阻礙其與底物發(fā)生作用。并且還能改變LRRK2激酶的構象，阻止其變成二聚體，而二聚體形式被認為與激酶活性關。這個全新機制的發(fā)現(xiàn)，也為我們未來開發(fā)新的抑制劑藥物，提供了更多的選擇。

當然，重點是要看VB12對受到突變的LRRK2激酶毒害的神經(jīng)細胞，是否具有保護作用。

研究人員分別在線蟲和果蠅模型中都證實，VB12能降低LRRK2蛋白的活性，拯救多巴胺能神經(jīng)元的衰退表型。而且行為學實驗也證實，這些動物的病癥被減緩。

隨后，他們構建了LRRK2突變的帕金森病小鼠模型，檢測VB12對哺乳動物的治療效果。發(fā)現(xiàn)VB12能抑制神經(jīng)元的凋亡，并且濃度越高，效果越好。進一步檢測還發(fā)現(xiàn)，VB12能挽救受損神經(jīng)元分泌多巴胺的能力。

而且，VB12對靶標蛋白的選擇很專一，在各個動物中都沒有發(fā)現(xiàn)會引起明顯的副作用。以上結果都表明，VB12是一個非常有潛力的治療帕金森病的藥物。

不僅如此，之前就有研究發(fā)現(xiàn)，人體中VB12的缺乏與帕金森病息息相關。

VB12在人體中發(fā)揮著重要的生理功能，缺乏VB12會導致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而帕金森病患者常出現(xiàn)VB12水平低的現(xiàn)象[5，6]。最近的一項研究還表明，低水平的VB12與帕金森病更嚴重的預后有關[7]。我們還報道過腸道微生物失調(diào)與帕金森病有關，而VB12的吸收需要腸道微生物的幫助。

VB12作為人體的必需物質(zhì)，本身就具有穿透血腦屏障的能力，而且細胞上就有VB12的跨膜轉運通道，它能無阻地進入細胞。這些證據(jù)都表明，VB12對治療帕金森病具有巨大的潛力。

目前，由于各種各樣問題的存在，針對LRRK2激酶的抑制劑還沒有能夠進入臨床應用的。VB12這個優(yōu)秀LRRK2抑制劑的發(fā)現(xiàn)，將為帕金森病患者帶來新的希望。

當然，最終還是要看臨床試驗的結果。