中國(guó)研究發(fā)現(xiàn)慢性壓力促進(jìn)癌癥發(fā)展新機(jī)制

癌癥現(xiàn)已成為嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病之一，而癌癥患者通常伴有焦慮、絕望、恐懼等不良情緒，這往往加速病人病程的進(jìn)展，影響患者的預(yù)后。

近日，一項(xiàng)關(guān)于慢性壓力與癌癥發(fā)生發(fā)展之間關(guān)系的研究刊登于國(guó)際自然科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威雜志《臨床調(diào)查》（theJournalofClinicalInvestigation）。

該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，慢性壓力能夠促進(jìn)腎上腺素水平異常升高，通過(guò)改變?nèi)橄侔┑奶墙徒馑揭鹉[瘤微環(huán)境的酸性增強(qiáng)從而促進(jìn)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞的干性特征，揭示乳腺癌發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制。

這項(xiàng)成果由大連醫(yī)科大學(xué)教育部“創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)”帶頭人、國(guó)家中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、教育部“長(zhǎng)江學(xué)者”劉強(qiáng)教授與其研究團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜研究發(fā)現(xiàn)。

劉強(qiáng)介紹說(shuō)，癌癥現(xiàn)已成為嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病之一，而癌癥患者通常伴有焦慮、絕望、恐懼等不良情緒，這往往加速病人病程的進(jìn)展，影響患者的預(yù)后。但是，由不良情緒導(dǎo)致的慢性精神壓力的致癌作用和具體機(jī)制尚不清楚。

劉強(qiáng)帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)利用慢性壓力小鼠模型，發(fā)現(xiàn)慢性壓力將導(dǎo)致小鼠體內(nèi)激素水平異常，尤其是腎上腺素水平升高，而異常升高的腎上腺素可以顯著增強(qiáng)乳腺癌的干性特征，同時(shí)還能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中特異性效應(yīng)“瓦爾堡效應(yīng)”（Warburgeffect）中關(guān)鍵因子乳酸脫氫酶（LDHA）的表達(dá)來(lái)加速乳腺癌細(xì)胞的糖代謝過(guò)程，為乳腺癌細(xì)胞提供生長(zhǎng)、增殖所必需的能源。

乳酸脫氫酶是糖酵解過(guò)程中最后一步限速酶，可將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，其異常高表達(dá)引起催化產(chǎn)物（乳酸）的堆積，使得細(xì)胞局部pH值降低。通過(guò)體外模擬細(xì)胞酸性環(huán)境，研究者發(fā)現(xiàn)，LDHA升高制造的酸性環(huán)境能夠促進(jìn)去泛素化酶USP28與癌基因MYC的直接結(jié)合，并降低MYC的泛素化水平進(jìn)而穩(wěn)定其蛋白表達(dá)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MYC能夠在mRNA水平上提高SLUG的表達(dá)。利用雙熒光報(bào)告系統(tǒng)，研究者證實(shí)MYC能夠與SLUG的啟動(dòng)子結(jié)合，通過(guò)促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄的方式增加SLUG的表達(dá)水平，進(jìn)而增強(qiáng)乳腺癌的干性特征。該調(diào)節(jié)通路揭示了慢性壓力影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制，并在乳腺癌血液樣本和臨床腫瘤樣本中，驗(yàn)證了腎上腺素水平與LDHA/USP28/MYC/SLUG表達(dá)的相關(guān)性，同時(shí)預(yù)示不良預(yù)后。

劉強(qiáng)介紹說(shuō)，乳腺癌、卵巢癌和胃癌等癌癥患者常伴隨有不良情緒，進(jìn)而加速自身腫瘤的發(fā)生發(fā)展。那么，在日常生活中，除了自身感受外，有哪些客觀的方式判斷不良情緒呢？劉強(qiáng)表示，可以通過(guò)傳統(tǒng)的心理測(cè)評(píng)量表結(jié)合臨床血液指標(biāo)檢查（如腎上腺素水平）綜合評(píng)估患者的不良情緒和壓力狀態(tài)。

另外，為了進(jìn)一步找到有效的治療藥物，劉強(qiáng)團(tuán)隊(duì)利用美國(guó)FDA批準(zhǔn)藥物的篩選系統(tǒng)，篩選出靶向LDHA的潛在治療藥物維生素C（VitaminC）。通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，VitaminC能夠顯著逆轉(zhuǎn)腎上腺素對(duì)乳腺癌的致癌作用。

這一研究聚焦慢性壓力影響腫瘤發(fā)生發(fā)展這一重大疾病的熱點(diǎn)問(wèn)題，闡明了慢性壓力誘導(dǎo)乳腺癌患者腎上腺素水平上調(diào)對(duì)腫瘤糖代謝通路進(jìn)行重構(gòu)，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞的干性特征；進(jìn)一步篩選出有效的治療藥物VitaminC顯著逆轉(zhuǎn)慢性壓力造成的腫瘤進(jìn)展，為今后腫瘤患者的臨床治療提供了嶄新的思路，為乳腺癌患者帶來(lái)福音。

該研究由國(guó)家自然科學(xué)重點(diǎn)基金、廣州市科技規(guī)劃項(xiàng)目和大連高層次人才創(chuàng)新計(jì)劃等項(xiàng)目共同資助。