孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）是多種病因所致的神經(jīng)發(fā)育障礙。雖然人們普遍認(rèn)為遺傳和環(huán)境因素及其相互作用導(dǎo)致孤獨(dú)癥，但其精確的因果機(jī)制仍然知之甚少。ASD的遺傳力估計(jì)值為38％至55％，甚至高達(dá)95％；但最近的雙胞胎和家庭研究表明，遺傳的作用比以前認(rèn)為的要小，環(huán)境因素的作用更大。

ASD的生物環(huán)境危險(xiǎn)因素包括母親和父親年齡，胎兒環(huán)境（例如性類固醇、口服避孕藥、母體感染/免疫激活、肥胖、糖尿病、高血壓或超聲檢查），圍產(chǎn)期和產(chǎn)科事件（例如缺氧），藥物（丙戊酸鈉，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑），吸煙和飲酒，營(yíng)養(yǎng)（如懷孕間隔短，維生素D，鐵，鋅和銅），疫苗接種和毒物接觸（空氣污染，重金屬，農(nóng)藥，有機(jī)污染物）。具體如下：

（一）父母年齡

越來(lái)越多的證據(jù)表明，較大的父母年齡與精神疾病和神經(jīng)發(fā)育疾病相關(guān)，包括雙相情感障礙，精神分裂癥，物質(zhì)濫用，注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）和ASD。最近一項(xiàng)對(duì)27項(xiàng)觀察性研究的薈萃分析，調(diào)查了父母年齡與孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)：父母年齡低組的后代孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)降低，父母年齡高組后代孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。

（二）胎兒環(huán)境

1.性類固醇激素

一項(xiàng)孤獨(dú)癥遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，性類固醇激素合成基因的單核苷酸多態(tài)性與無(wú)智力障礙、良好語(yǔ)言能力的孤獨(dú)癥及孤獨(dú)癥特質(zhì)有關(guān)。瑞典一項(xiàng)4-17歲兒童的研究顯示，有多囊卵巢綜合征的母親的子女ASD幾率增加，合并肥胖會(huì)進(jìn)一步增加子女患孤獨(dú)癥的幾率。另一項(xiàng)以相同樣本為基礎(chǔ)的研究報(bào)告說(shuō)：母親患多毛癥，其后代的孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，患多囊卵巢綜合征的女性自身的ASD發(fā)生率升高。那些ASD女性患有類固醇相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.口服避孕藥

KimStrifert研究認(rèn)為口服避孕藥中的雌激素和孕酮抑制排卵，會(huì)改變卵母細(xì)胞，進(jìn)而可能增加孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)。最近Li等人的人類和動(dòng)物的研究均表明產(chǎn)前孕激素暴露可能與ASD的發(fā)展有關(guān)。

3.肥胖

最近一篇分析32篇文章和36個(gè)隊(duì)列中孤獨(dú)癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的綜合報(bào)告顯示：與體重正常的母親相比，肥胖和超重母親的后代患任何神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加17％，患ASD風(fēng)險(xiǎn)增加36％。

4.糖尿病

最近一篇系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述和meta分析綜合了16項(xiàng)研究表明存在母親糖尿病時(shí)孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)對(duì)28-44周出生的322,323名單胎加利福尼亞兒童進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)妊娠26周時(shí)確診的母親妊娠期糖尿病暴露使后代ASD風(fēng)險(xiǎn)增加42％。

5.高血壓

最近一系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析研究了妊娠期高血壓與后代神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，確定了20個(gè)評(píng)估ASD風(fēng)險(xiǎn)的研究，其中11項(xiàng)覆蓋了777,518名參與者，其ASD風(fēng)險(xiǎn)增加。

6.感染和免疫激活

越來(lái)越多的證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)和異常的免疫功能，包括炎癥，細(xì)胞因子失調(diào)和抗腦自身抗體，都會(huì)影響孤獨(dú)癥的發(fā)病軌跡，至少在部分病例中起致病作用。與ASD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的感染包括風(fēng)疹、流感、其他母體病毒和細(xì)菌感染。ASD風(fēng)險(xiǎn)增加與妊娠期所有階段的感染相關(guān)。還有證據(jù)表明，感染可增加同時(shí)發(fā)生智力障礙的ASD風(fēng)險(xiǎn)。巨細(xì)胞病毒感染與ASD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系目前不清楚。

7.超聲

雖然醫(yī)學(xué)超聲通常被認(rèn)為是安全的，但一些研究猜測(cè)認(rèn)為產(chǎn)科診斷超聲檢查不利于神經(jīng)發(fā)育，也可能造成ASD。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，進(jìn)行超聲診斷的孕鼠后代的親社會(huì)行為減少。人類研究發(fā)現(xiàn)：在患有ASD的男性兒童中，拷貝數(shù)變異和超聲波暴露與較低的非語(yǔ)言智商和更多重復(fù)行為相關(guān)，該研究結(jié)果支持美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局警告避免懷孕期濫用超聲，因?yàn)檫^(guò)度使用超聲可能影響胎兒大腦正常發(fā)育。

8.圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素

一篇綜述研究發(fā)現(xiàn)胎位異常、臍帶異常、胎兒窘迫、出生損傷或創(chuàng)傷、多胎、產(chǎn)婦出血、夏季出生、低出生體重、小于胎齡兒、先天性畸形、5分鐘Apgar評(píng)分低、胎糞吸入、新生兒貧血、ABO或Rh血型不相容、高膽紅素血癥與ASD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。一篇更新的綜述發(fā)現(xiàn)：剖宮產(chǎn)、胎齡小于等于36周、引產(chǎn)、臀位和胎兒窘迫增加孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)。meta分析表明由缺氧引起的并發(fā)癥是與ASD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)最一致的因素。

（三）藥物

1.丙戊酸

懷孕期使用丙戊酸可造成后代先天性畸形，發(fā)育遲緩和認(rèn)知功能障礙等風(fēng)險(xiǎn)。最近，對(duì)包括5100名嬰兒在內(nèi)的29項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行的大型系統(tǒng)綜述和meta分析了妊娠期或母乳喂養(yǎng)期間使用抗癲癇藥物對(duì)嬰兒神經(jīng)發(fā)育的影響，報(bào)告稱與對(duì)照組相比，丙戊酸與更多兒童患認(rèn)知發(fā)育遲緩相關(guān)。另一組研究孕期使用丙戊酸孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)告顯示風(fēng)險(xiǎn)值更大（5項(xiàng)隊(duì)列研究，2551名兒童，12項(xiàng)治療）。

2.5-羥色胺攝取抑制劑（SSRIs）

一項(xiàng)綜述評(píng)估ASD與妊娠期間胎兒接觸抗抑郁藥物之間的關(guān)系，從孕前和妊娠期的每個(gè)孕期進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括10項(xiàng)研究，其中6項(xiàng)病例對(duì)照研究（117,737例患者）進(jìn)行meta分析。研究結(jié)果顯示SSRIs暴露與ASD之間存在正相關(guān)，在所有妊娠期均一致。

（四）吸煙和酗酒

吸煙會(huì)使發(fā)育中的胎兒面臨許多風(fēng)險(xiǎn)，包括數(shù)以千計(jì)的潛在有害化學(xué)物質(zhì)和缺氧，共同導(dǎo)致發(fā)育中的大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)發(fā)生變化。懷孕期間的乙醇消耗可引發(fā)多種形式的神經(jīng)發(fā)育損害，包括大量飲酒時(shí)的胎兒酒精綜合癥。研究一致表明，懷孕期吸煙和飲酒都與神經(jīng)，精神和神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)，包括那些經(jīng)常與ASD合并的疾病，如ADHD。

（五）營(yíng)養(yǎng)

1.懷孕間隔時(shí)間短會(huì)使母親的身體受到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的影響，特別是必需的營(yíng)養(yǎng)素（9種氨基酸，2種脂肪酸，13種維生素和15種礦物質(zhì)），在分娩后數(shù)月至1年仍處于低水平。母親必需營(yíng)養(yǎng)素的缺乏與后代的不良健康結(jié)果有關(guān)，包括增加的孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)7項(xiàng)研究（N=1,140,210）的綜述中，妊娠之間的短間隔增加ASD的風(fēng)險(xiǎn)（OR1.90,95％CI1.16-3.09），與核心孤獨(dú)癥的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)（OR2.62,95％CI1.53-4.50）。

2.維生素D

最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究發(fā)現(xiàn)，早期發(fā)育過(guò)程中維生素D的缺乏與其他風(fēng)險(xiǎn)相互作用，可能導(dǎo)致孤獨(dú)癥。還有一些證據(jù)表明維生素D可能對(duì)ASD的孤獨(dú)癥癥狀具有治療益處。瑞典后來(lái)的一項(xiàng)基于人口登記的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與后代ASD伴有而不是不伴有智力障礙的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

3.鐵缺乏：研究孤獨(dú)癥和缺鐵之間可能存在關(guān)聯(lián)的結(jié)果不一致。在CHARGE病例對(duì)照研究中，鐵攝入量低的母親患ASD的幾率加倍，特別是在存在其他孤獨(dú)癥危險(xiǎn)因素（如高齡，糖尿病，高血壓，肥胖）的情況下。然而，挪威出生隊(duì)列研究未發(fā)現(xiàn)該結(jié)果。

4.鋅和銅：一項(xiàng)研究胎兒和出生后金屬失調(diào)是否會(huì)增加ASD風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，ASD病例與其雙胞胎對(duì)照在不一致發(fā)育期間的金屬攝取存在顯著差異，鋅攝取減少與ASD嚴(yán)重程度和孤獨(dú)癥特征之間存在相關(guān)性。這項(xiàng)研究結(jié)果在來(lái)自美國(guó)和英國(guó)的一項(xiàng)后續(xù)研究中得到進(jìn)一步證實(shí)。

（六）毒物接觸

1.空氣污染

越來(lái)越多的研究證實(shí)空氣污染物與ASD之間的關(guān)聯(lián)，最近的系統(tǒng)綜述和meta分析了23項(xiàng)與孤獨(dú)癥相關(guān)的研究，發(fā)現(xiàn)PM10、PM2.5暴露增加孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)。

2.重金屬

幾種有毒金屬在孤獨(dú)癥的病因?qū)W中存在風(fēng)險(xiǎn)，特別是汞和鉛。最近一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析研究了有毒金屬與孤獨(dú)癥之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)48項(xiàng)相關(guān)的病例對(duì)照研究，ASD病例組頭發(fā)銻濃度顯著高于對(duì)照組，ASD病例組呈現(xiàn)較高水平的紅細(xì)胞鉛，以及較高的血鉛水平；低收入但不是高收入國(guó)家的孤獨(dú)癥患者頭發(fā)中的鉛和汞濃度增加。環(huán)境空氣中的重金屬也被發(fā)現(xiàn)與ASD相關(guān)。

3.農(nóng)藥

一項(xiàng)由2014年進(jìn)行的七項(xiàng)流行病學(xué)研究組成的綜述指出：一些農(nóng)藥增加ASD風(fēng)險(xiǎn)，妊娠第1-7周以及產(chǎn)后4-12周暴露受影響最大。最近的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)懷孕期間接近有機(jī)磷酸鹽，子代ASD風(fēng)險(xiǎn)增加60％；妊娠晚期有機(jī)磷酸鹽暴露，孕中期暴露于農(nóng)藥“毒死蜱”時(shí)ASD風(fēng)險(xiǎn)更大。在受孕前或妊娠晚期暴露擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑會(huì)增加ASD和發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)。

4.非持久性有機(jī)污染物

這些毒素主要包括鄰苯二甲酸鹽和雙酚，主要用于塑料生產(chǎn)。它們可能參與致癌作用并對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。一項(xiàng)隊(duì)列研究和兩項(xiàng)病例對(duì)照研究報(bào)告了鄰苯二甲酸鹽與孤獨(dú)癥之間的關(guān)聯(lián)。關(guān)于雙酚A，已發(fā)表的文獻(xiàn)，主要以較小的病例對(duì)照研究為主，結(jié)果不一致。

5.持久性有機(jī)污染物

耐降解的有機(jī)化合物積聚在環(huán)境和食物鏈中，可能對(duì)人類健康產(chǎn)生負(fù)面影響，特別是通過(guò)食用動(dòng)物脂肪和母乳。最近的一篇綜述報(bào)道二氯二苯基三氯乙烷、多氯聯(lián)苯和多溴聯(lián)苯醚與孤獨(dú)癥和孤獨(dú)癥相關(guān)表型有關(guān)。兩項(xiàng)研究調(diào)查了農(nóng)藥滴滴涕對(duì)人下丘腦的認(rèn)知技能（智商，記憶）和基因表達(dá)有負(fù)面影響。多氯聯(lián)苯損害認(rèn)知能力，表現(xiàn)出與孤獨(dú)癥有關(guān)的各種智力、運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言造成負(fù)面影響。最近一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究還發(fā)現(xiàn)，懷孕期間有機(jī)氯化合物與ASD有關(guān)。

（七）社會(huì)心理因素

懷孕期間強(qiáng)烈的母體壓力（如產(chǎn)婦移民、自然災(zāi)害等）可能對(duì)孩子產(chǎn)生長(zhǎng)期的生物和行為影響。嬰兒期的極度剝奪，例如在孤兒院等教育和看顧水平較低的機(jī)構(gòu)中經(jīng)歷的極端剝奪，可能對(duì)發(fā)育性精神病理學(xué)和身體發(fā)育產(chǎn)生不利影響。

（八）保護(hù)因素

研究表明，接近分娩的產(chǎn)前維生素補(bǔ)充劑可能會(huì)降低患有孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)，有大量證據(jù)表明孕前和孕期葉酸補(bǔ)充有助于神經(jīng)和神經(jīng)行為發(fā)育，有助于社會(huì)、認(rèn)知和語(yǔ)言功能。雖然葉酸通常被認(rèn)為不能預(yù)防ASD，但它可以緩沖其他風(fēng)險(xiǎn)。懷孕期間補(bǔ)充益生菌是不是孤獨(dú)癥的保護(hù)因素尚未明確。