四年前，靶向CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑ipilimumab治療黑色素瘤的數(shù)據(jù)，第一次讓世人見識(shí)了免疫治療的“超長(zhǎng)待機(jī)”能力[1]。

兩年前，我們又在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的身上看到了免疫治療的威力。

在2017美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，CheckMate-003研究的5年隨訪數(shù)據(jù)曾驚艷全場(chǎng)：總體來看，接受PD-1抗體nivolumab治療的晚期NSCLC患者五年生存率為16%[2]。后來在腫瘤免疫領(lǐng)域常常被提到的“5年生存率16%”的說法正是來源于此。

這個(gè)數(shù)據(jù)意味著什么呢？我們得先看看美國(guó)國(guó)立癌癥研究所統(tǒng)計(jì)的2008年到2015年的數(shù)據(jù)：晚期NSCLC患者5年生存率只有5%左右[3]。

接受nivolumab治療的晚期NSCLC患者五年生存率是歷史數(shù)據(jù)的3倍多。

不僅如此，研究人員還從CheckMate-017/057這兩個(gè)3期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，相比于接受多西他賽化療的患者而言，接受nivolumab治療的患者長(zhǎng)期獲益更大[4]。

取得上面的研究成果，不僅沒有讓研究人員止步，反而激發(fā)了他們的好奇心和熱情：在更大的患者群體中歷經(jīng)更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，上面的研究成果還能再現(xiàn)嗎？

答案就在上個(gè)月終于揭曉了！

正是在上個(gè)月，今年的AACR年會(huì)上，17所研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)布了迄今為止規(guī)模最大、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的PD-1抗體治療研究[5]。

研究者匯總了CheckMate-003/063/017/057四個(gè)臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。在這總計(jì)1100名患者中，54%的患者在接受nivolumab治療前接受過一線治療，甚至有9%的患者接受過4線及以上的治療。而在CheckMate017/057匯總分析中，接受nivolumab和多西他賽治療的患者分別有80%和82%之前接受過一線治療。

即使是在如此龐大的人群中，接受nivolumab治療的患者，4年總體生存率依然能保持在14%的水平。此外，還可以在下圖看到，從第3年開始，患者的生存即進(jìn)入平臺(tái)期，獲益持續(xù)存在。

在這一超大規(guī)模超長(zhǎng)隨訪分析中，nivolumab的“戰(zhàn)斗天使”特性展現(xiàn)無遺：landmark分析顯示，在多西他賽治療的6個(gè)月之內(nèi)，病情達(dá)到完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的患者，其4年總體生存率僅為12%；而nivolumab組竟達(dá)到驚人的58%，是多西他賽治療組的近5倍。（看到這個(gè)數(shù)據(jù)是不是很好奇landmark分析是什么？后面會(huì)告訴你。）

Nivolumab的表現(xiàn)依然堅(jiān)挺，經(jīng)受住了大樣本量的檢驗(yàn)。

這次的匯總分析納入的是此前4項(xiàng)nivolumab重要的研究。1期研究CheckMate-003早在2008年開始，在多個(gè)實(shí)體瘤中確定了nivolumab的最優(yōu)臨床使用劑量為3mg/kg[2，6]。緊接著的2期臨床研究CheckMate-063，再次驗(yàn)證[7]。

而CheckMate-017[8]和CheckMate-057[9]則是2012年同期開展的3期臨床研究，分別針對(duì)鱗狀NSCLC和非鱗狀NSCLC患者，化療組患者接受多西他賽治療。這兩個(gè)研究均證實(shí)，接受nivolumab治療的患者，總生存顯著優(yōu)于多西他賽化療。

上面那些里程碑式的臨床研究成果，都發(fā)表有一段時(shí)間了，如今那些患者還好嗎？這就是本次megacurve這個(gè)超大患者群體數(shù)據(jù)分析想要了解的。

前面已經(jīng)介紹過，在這累計(jì)人數(shù)超千人、最短隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)51.6個(gè)月的四個(gè)臨床研究中，接受nivolumab治療的患者4年總生存率依然能達(dá)到14%，殊為不易。

由于化療對(duì)照設(shè)置在CheckMate-017/057這兩個(gè)3期臨床研究中，要比較nivolumab與多西他賽化療治療效果之間的差異，就得分析這兩個(gè)3期臨床研究的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。

結(jié)果是這樣的：多西他賽化療組的4年總生存率只有5%，還是一如既往的低；而nivolumab治療的患者4年總生存率達(dá)14%，與總體分析的一致性保持得很好。

接下來研究人員思考的問題是：在接受nivolumab治療和多西他賽化療的群體中，不同的響應(yīng)類型與患者的長(zhǎng)期生存獲益之間是什么樣的關(guān)系？

為了更科學(xué)地回答這個(gè)問題，本次分析引入了landmark界標(biāo)分析方法[10]。這一方法早在1980年代就開始普遍使用，最初是在移植領(lǐng)域研究中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者需要熬過治療等待期，期間不能有任何事件，這樣的患者本身就可能存在“優(yōu)勢(shì)”。

相似的，長(zhǎng)期隨訪中最終發(fā)生了“響應(yīng)”的患者也是如此。這種“time-to-response”偏倚的存在會(huì)錯(cuò)誤地利于緩解人群的生存狀況。

而定義一個(gè)“界標(biāo)”，規(guī)定在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)之前死亡的患者不納入后續(xù)分析，在界標(biāo)時(shí)間點(diǎn)之后響應(yīng)的患者也不納入后續(xù)的分析就能有效減少這種偏倚[11]。這樣一來，試驗(yàn)組和對(duì)照組就可以在公平的條件下比拼治療效果了。

這也是本研究引入landmark分析的初衷。

研究人員通過分析CheckMate-017/057數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)nivolumab治療和多西他賽化療的響應(yīng)，絕大部分在治療的前6個(gè)月內(nèi)顯現(xiàn)。因此，將治療后的第6個(gè)月作為landmark點(diǎn)是合理的。

引入landmark點(diǎn)之后，研究人員根據(jù)患者對(duì)治療的響應(yīng)程度，將兩組患者都分成完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）四種類型。

看到數(shù)據(jù)的研究人員應(yīng)該跟奇點(diǎn)糕一樣震驚。

對(duì)于那些CR和PR的患者而言，4年生存率高達(dá)58%，這意味著，只要晚期NSCLC患者在治療的前6個(gè)月響應(yīng)nivolumab的治療，大多數(shù)患者都能安然生存4年以上，這是接受多西他賽化療治療的近5倍！

而且，對(duì)于這部分患者而言，多西他賽化療的中位持續(xù)響應(yīng)時(shí)間僅為半年，nivolumab治療的長(zhǎng)達(dá)2年，“超長(zhǎng)待機(jī)”能力再次得到展現(xiàn)。

甚至那些對(duì)nivolumab治療不響應(yīng)，但保持病情穩(wěn)定的患者，他們的4年生存率也高達(dá)19%，這個(gè)數(shù)據(jù)竟然是多西他賽化療治療的近10倍！

這個(gè)數(shù)據(jù)讓人有些意外，因?yàn)槲覀兞?xí)慣認(rèn)為，對(duì)于治療之后腫瘤體積不變，病情保持穩(wěn)定的患者而言，他們是不能從免疫治療中獲益的。這組數(shù)據(jù)說明，SD患者不僅能獲益，而且與化療相比，獲益程度超乎想象。

現(xiàn)在看來，只要在6個(gè)月的治療之內(nèi)，病情不再進(jìn)展，就有從免疫治療中獲益的希望——不進(jìn)展，即獲益。實(shí)際上，在我們之前單獨(dú)介紹過的CheckMate-003研究中，nivolumab治療后長(zhǎng)期隨訪到5年的16名患者中就有兩名是SD的患者，直至末次研究數(shù)據(jù)庫鎖定之時(shí)他們的病情仍處于緩解狀態(tài)。

還有一個(gè)值得關(guān)注的現(xiàn)象是，接受nivolumab治療的CR/PR和SD的患者，即使最終病情進(jìn)展，那些進(jìn)展的患者3年生存率仍分別為26%和13%，都是多西他賽化療對(duì)應(yīng)分組的2倍。這也表明，從免疫治療中獲益的患者，即使最終病情進(jìn)展，相對(duì)于化療而言，惡化速度也比較緩慢。

這些不同反應(yīng)類型的患者數(shù)據(jù)表明，我們?cè)僖膊荒軉渭冇没?、靶向治療時(shí)代的客觀緩解率來衡量免疫治療的療效。畢竟，從作用機(jī)制上講，免疫治療與化療和靶向治療有天壤之別。

據(jù)了解，這也是首次在如此龐大的晚期NSCLC患者群體中證實(shí)，與多西他賽化療相比nivolumab給患者帶去的益處更持久——一旦有效，獲益持久——即使患者的病情在這之后再出現(xiàn)進(jìn)展。

至于nivolumab治療的長(zhǎng)期安全性，研究人員也對(duì)這四項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)做了分析?？傮w而言，患者對(duì)nivolumab耐受良好，在隨后的隨訪數(shù)據(jù)中，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)事件。而且，不良反應(yīng)事件主要發(fā)生在第一年，以后逐年下降，且最主要的不良反應(yīng)為疲勞。

“這些結(jié)果是對(duì)大量經(jīng)治晚期非小細(xì)胞肺癌患者分析后產(chǎn)生的，首次揭示了患者對(duì)nivolumab的響應(yīng)情況與此后多年的生存獲益相關(guān)。”看到這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)之后，杜克癌癥研究所癌癥免疫療法中心主任ScottAntonia評(píng)論道[12]，“由于此類患者之前的五年生存率僅為5%，因此，該長(zhǎng)期生存匯總分析結(jié)果顯得更有意義！”

奇點(diǎn)糕想說的是，自2015年nivolumab被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療以來，它就不斷給我們帶來驚喜。去年6月，nivolumab也被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，以全球最低的價(jià)格開啟中國(guó)的免疫治療時(shí)代。

甚至去年nivolumab還沒在國(guó)內(nèi)上市時(shí)，它就因其充分的證據(jù)被納入2018版CSCO原發(fā)性肺癌診療指南，作為無驅(qū)動(dòng)基因NSCLC二線治療的III級(jí)推薦（1類證據(jù)）。而就在上周剛剛發(fā)布的2019年CSCO指南中，nivolumab的推薦等級(jí)被上調(diào)為Ⅰ級(jí)推薦，證據(jù)等級(jí)為1A類。

總而言之，這個(gè)大樣本量、長(zhǎng)期隨訪的“megacurve超級(jí)曲線”研究讓我們看到，相比于多西他賽化療，患者從nivolumab治療中獲得的益處更持久。

更重要的是，本研究還發(fā)現(xiàn)，只要治療后患者的病情保持穩(wěn)定就有望長(zhǎng)期獲益，這在一定的程度上顛覆了傳統(tǒng)腫瘤療效評(píng)價(jià)方式。

無論如何，nivolumab作為晚期NSCLC患者化療后進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)治療，在未來會(huì)為更多患者帶來長(zhǎng)期生存的希望。