氯喹（CQ）及其類似物羥氯喹（HCQ）所致的視網(wǎng)膜毒性已被公認(rèn)，且二者也越來越廣泛的應(yīng)用于臨床治療中，包括免疫性疾病、皮膚病、糖尿病、心臟病及癌癥輔助治療等。因此，對于眼科醫(yī)師及其他科醫(yī)師，了解和掌握氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率、危險因素等是十分重要的。
近期，美國眼科學(xué)會（AAO）對2011年視網(wǎng)膜病變篩查推薦進(jìn)行了修訂，發(fā)布了“2016年氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變篩查推薦”，主要內(nèi)容涉及發(fā)病率、危險因素、推薦劑量、推薦篩查實驗、管理等。相關(guān)內(nèi)容于2016年6月發(fā)表在Ophthalmology雜志上。
氯喹/羥氯喹毒性
氯喹/羥氯喹毒性的具體產(chǎn)生機(jī)制目前并不十分清楚。較高的實驗劑量對視網(wǎng)膜細(xì)胞的代謝產(chǎn)生了急性作用，但這種短期代謝效應(yīng)與慢性毒性作用的關(guān)聯(lián)仍不明確。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，藥物所致主要損傷為光感受器、視網(wǎng)膜外核層退化，其次為視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）斷裂。隨著氯喹/羥氯喹毒性的進(jìn)展，視網(wǎng)膜及RPE解剖學(xué)特征是否與旁中心凹損傷或黃斑外（extramacular）損傷模式相關(guān)，這一點并不清楚。
氯喹/羥氯喹毒性臨床特征為典型的雙側(cè)牛眼樣黃斑病變（bull’s-eyemaculopathy）。由于推薦的篩查實驗如影像學(xué)檢查或眼底檢查在RPE明顯損傷之前就可檢測羥氯喹毒性，因此眼科醫(yī)師很難在臨床上看到這一經(jīng)典表現(xiàn)。盡管大多數(shù)歐洲地區(qū)的患者表現(xiàn)為旁中心凹處光感受器損傷，但大多數(shù)亞洲地區(qū)的患者損傷則分布于黃斑外。
無論上述哪種損傷模式，患者
視力（visualacuity）通常不受影響，僅有少部分進(jìn)展為羥氯喹毒性的患者在閱讀時發(fā)現(xiàn)有黑點。若藥物持續(xù)暴露，RPE會被逐漸累及，黃斑病變可侵及中心凹，最終導(dǎo)致患者視力喪失。即使停藥后，氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變也可持續(xù)進(jìn)展，表現(xiàn)為細(xì)胞功能逐步失代償，這可能與藥物蓄積有關(guān)，而將藥物從體內(nèi)清除則需花費(fèi)數(shù)月。
藥物毒性風(fēng)險
早期關(guān)于氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變發(fā)病率的研究納入長期接受治療的患者數(shù)量較少，且僅識別嚴(yán)重毒性特征（牛眼樣改變）。目前，既往這些報告已經(jīng)被一項大型高質(zhì)量研究所代替。該項研究納入了接受羥氯喹治療超過5年的2361例患者，通過10-2視野檢測、頻域光學(xué)相干斷層掃描（SD-OCT）等進(jìn)行評估，可早期發(fā)現(xiàn)毒性改變。該項研究結(jié)果顯示，納入人群的羥氯喹毒性總體發(fā)病率為7.5%，且與藥物每日劑量、用藥持續(xù)時間顯著相關(guān)。藥物每日劑量為發(fā)病風(fēng)險最重要的決定因素，且該發(fā)病風(fēng)險與患者實際體重密切相關(guān)。按照既往的推薦建議，極瘦的患者按照理想體重給藥時，發(fā)病風(fēng)險顯著增加。該項研究中的患者大多數(shù)按照及先前的標(biāo)準(zhǔn)給予常規(guī)劑量的羥氯喹，由于患者依從性和體型的不同，平均用藥量約為5.0mg/kg（實際體重）。因此，5.0mg/kg（實際體重）的羥氯喹與目前臨床實踐一致，大多數(shù)患者可獲得滿意治療效果。
該項研究中患者人口統(tǒng)計學(xué)特征顯示，與接受較高劑量藥物的患者相比，接受4.0~5.0mg/kg（實際體重）羥氯喹治療的患者藥物毒性累積危險度顯著降低。Kaplan-Meier曲線表明，接受≤5.0mg/kg藥物治療的患者藥物毒性累積危險度在前5年內(nèi)小于1%，在治療10年時危險度小于2%，但是，接受治療20年后，該風(fēng)險急劇增加至20%。每日劑量越高，發(fā)病風(fēng)險越高。盡管較低劑量治療時風(fēng)險較低，但長期給藥時真正的安全劑量仍不清楚。
平滑的反應(yīng)曲線顯示，對于沒有毒性體征的患者，當(dāng)接受劑量≤5.0mg/kg藥物治療的情況下，前10年每年增加的風(fēng)險小于1%，而20年后僅增加至4%。因此，推薦劑量與每年接受篩查的患者相對可接受的毒性風(fēng)險相關(guān)。
劑量推薦
基于上述對于風(fēng)險相關(guān)數(shù)據(jù)的分析，推薦：對于所有患者，羥氯喹每日劑量應(yīng)<5.0mg/kg（實際體重）。當(dāng)然會有一些少見的情況，例如需要治療危及患者生命的疾病時，適當(dāng)增加藥物劑量，或者由于患者合并一些重大危險因素時，應(yīng)適當(dāng)減小劑量。對于大多數(shù)患者，遵循上述推薦可最大程度的降低視網(wǎng)膜病變發(fā)生風(fēng)險，確保患者耐受長時間的羥氯喹治療。
既往推薦使用理想體重來計算藥物劑量，這是基于這些藥物不會在脂肪中滯留的觀點。但是，最新的實驗室研究表明，其主要在黑色素組織（melanotictissue）、肝臟、腎臟中儲存，但其在肌肉、脂肪和其他器官中濃度較低。對于較瘦的患者，基于理想體重計算可導(dǎo)致藥物過量，而基于實際體重計算則將患者體型也考慮在內(nèi)。
目前并沒有氯喹使用與毒性相關(guān)的可比較的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)。據(jù)推測，氯喹與羥氯喹藥物作用機(jī)制相似，且早先的文獻(xiàn)記載稱，3.0mg氯喹與6.5mg羥氯喹抗瘧疾毒性（antimalarialtoxicity）相當(dāng)。那么，基于此，可估計2.3mg/kg氯喹與5.0mg/kg羥氯喹等效。多數(shù)報告稱在某種程度上，氯喹毒性要大于羥氯喹。其實，在臨床使用中氯喹表現(xiàn)出來的較高的毒性或許是一種假象。由于可買到的氯喹片劑為250mg，那么，任何接受1片氯喹治療的患者所達(dá)到的藥物劑量都高于2.3mg/kg（等效于5.0mg/kg羥氯喹）。
由于可買到的羥氯喹片劑為200mg，而氯喹片劑為250mg，當(dāng)需要處方開具中間劑量時，這似乎是一個不小的挑戰(zhàn)。但是，藥物在血液中的濃度僅在數(shù)周內(nèi)保持穩(wěn)定，因此，隨著時間的推移，不同的劑量會逐漸達(dá)到一個平均值。通過將片劑分開或在一周的某幾天減掉一片藥物的方法可達(dá)到中間劑量要求。理論上來講，血藥濃度似乎有助于定藥量配或評估藥物清除率，但是既往研究發(fā)現(xiàn)，血液中羥氯喹濃度并不是評估治療效應(yīng)和藥物毒性的可靠指標(biāo)。羥氯喹通過細(xì)胞色素P450代謝，代謝途徑可受其他不同藥物的影響。
氯喹/羥氯喹毒性相關(guān)的危險因素
主要因素
氯喹/羥氯喹毒性相關(guān)的重要危險因素見表1。
·每日劑量與使用時間：導(dǎo)致羥氯喹毒性最重要的決定因素為藥物過量（按體重計算）。劑量>5.0mg/kg可同時顯著增加患者人群發(fā)病風(fēng)險和每年增加的風(fēng)險，藥物過量是極其危險的因素。兩項最新報告顯示，接受800~1000mg/d（高達(dá)20mg/kg）羥氯喹治療非
類風(fēng)濕疾?。╪onrheumatoiddiseases）的患者，1至2年內(nèi)視網(wǎng)膜病變及出現(xiàn)損傷體征的發(fā)病率為25%~40%。
藥物使用時間也是一項重要決定因素，即使患者接受推薦劑量治療，但使用10年后視網(wǎng)膜病變發(fā)病率仍顯著增加?；颊甙l(fā)病風(fēng)險可通過每日劑量與藥物使用持續(xù)時間共同評估。
·腎臟疾?。捍蟛糠值穆揉土u氯喹通過腎臟代謝，若患者合并腎臟疾病，會顯著增加藥物在循環(huán)中的濃度以及藥物毒性發(fā)生風(fēng)險。合并系統(tǒng)性
紅斑狼瘡及其他疾病的患者同時患有腎臟疾病的情況并不少見，因此治療前仔細(xì)詢問患者病史十分重要。合并腎臟疾病的患者血藥濃度較高且難以預(yù)測，因此藥物劑量和篩查頻率均需調(diào)整。
·他莫昔芬：最新一項研究偶然發(fā)現(xiàn)，當(dāng)長期使用羥氯喹聯(lián)合他莫昔芬治療乳腺癌時，會將藥物毒性提升近5倍。雖然他莫昔芬本身就有視網(wǎng)膜毒性，二者也有不利于代謝的協(xié)同作用，但具體原因仍有待探討。目前已證實新型的雌激素類似物如阿那曲唑與羥氯喹毒性不相關(guān)，但研究納入的人數(shù)有限，因此，使用他莫昔芬時應(yīng)謹(jǐn)慎處理藥物劑量及篩查頻率。
·視網(wǎng)膜與黃斑疾病：合并潛在視網(wǎng)膜疾病的患者出現(xiàn)藥物毒性作用的風(fēng)險較高，盡管目前缺乏特定數(shù)據(jù)加以證實。在存在視網(wǎng)膜萎縮或顯著變性的基礎(chǔ)上，不添加潛在的視網(wǎng)膜毒性藥物是合理的。另外需要注意的是，黃斑病變可能會導(dǎo)致實驗異常并干擾篩查結(jié)果的解讀，包括視野檢查、SD-OCT、眼底自發(fā)熒光、多焦視網(wǎng)膜電圖等。因此，顯著的中央凹光感受器喪失為禁忌證，但是單獨的玻璃疣可能不會干擾篩查結(jié)果。
次要因素
·年齡：考慮到老化組織耐受和抵抗藥物毒性作用的能力下降，患者年齡較大看似會增加毒性作用風(fēng)險。但最新人口統(tǒng)計學(xué)研究顯示年齡與毒性風(fēng)險之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。
·肝臟疾病：肝臟確實參與氯喹、羥氯喹的代謝，但目前仍沒有證實肝臟疾病與毒性風(fēng)險之間存在明確關(guān)聯(lián)。
·
遺傳因素：既往一些研究稱若干患者具有羥氯喹毒性的遺傳傾向，如ABCA4基因變異。但最新一項報告顯示，一些非致病性ABCA4基因多態(tài)性實際為保護(hù)性因素。細(xì)胞色素P450基因的多態(tài)性或可應(yīng)血藥濃度。遺傳因素或為歐洲和亞洲地區(qū)患者眼部病變表現(xiàn)差異的基礎(chǔ)。
氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變篩查
篩查原理
氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變不可逆，即使停藥后細(xì)胞損傷也可能持續(xù)進(jìn)展。若病變進(jìn)展至出現(xiàn)牛眼樣改變才被識別，那么疾病進(jìn)展可持續(xù)多年、且常導(dǎo)致中央凹變薄、視力喪失。但是，若早期（PRE損傷之前）即可識別視網(wǎng)膜病變，停藥后疾病進(jìn)展則較輕且有限。因此，篩查并不不能預(yù)防損傷，而是在視力顯著受累之前發(fā)現(xiàn)毒性作用。
當(dāng)治療免疫性疾病或炎癥性疾病時，確保氯喹和羥氯喹為有效治療藥物且比其他藥物產(chǎn)生更少的系統(tǒng)性不良反應(yīng)時，方可考慮使用。因此，篩查可作為一種幫助患者持續(xù)接受氯喹或羥氯喹治療的手段（不因不確定發(fā)現(xiàn)而停藥），也可作為一種預(yù)防重度視網(wǎng)膜損傷的方法（通過早期識別確定的發(fā)現(xiàn)）。盡管某種篩查對于識別損傷的敏感度十分重要，通過超過2種或2種以上方法、重復(fù)實驗等手段加以驗證也同樣重要。
篩查頻率
基于風(fēng)險與獲益，AAO給出了氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變篩查建議，見表2，但最終精確的篩查時機(jī)與篩查范圍需臨床醫(yī)師決定。
·基線檢查：所有需要長期接受氯喹/羥氯喹治療的患者，在啟動藥物治療1年內(nèi)均應(yīng)接受眼科學(xué)基線檢查，對患者眼底表現(xiàn)、功能狀態(tài)等進(jìn)行記錄。最重要的為眼底評估以排除不能使用這些藥物的潛在疾病。盡管視野檢查和SD-OCT是有益的，但并不是起決定性作用的檢查，除非存在一些可影響篩查實驗結(jié)果的異常情況，如局灶黃斑病變、青光眼等。基線檢查可幫助醫(yī)師及患者明確合適的藥物劑量、調(diào)整方案及規(guī)律篩查的重要性。
·每年篩查：若基線檢查評估患者發(fā)生氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變的縫隙較低、不合并主要危險因素、且一直接受合適劑量的藥物治療，每年篩查可延遲至藥物暴露5年之后。但是，若風(fēng)險較高，應(yīng)立即進(jìn)行篩查。目前認(rèn)為每年進(jìn)行篩查的頻率是充分的，因為毒性進(jìn)展速度較慢，即使檢查結(jié)果可疑，也有時間信息重復(fù)檢查及額外檢查。較為頻繁的篩查適用于合并上述主要危險因素的患者。每次隨訪時應(yīng)詢問藥物劑量（基于體重）、患者全身狀況的改變，如體重變化、甚至疾病或他莫昔芬使用情況。
臨床篩查技術(shù)
推薦及應(yīng)避免的篩查技術(shù)見表3。
推薦的篩查技術(shù)
推薦將自動視野檢查（automatedvisualfields）和SD-OCT作為兩項常規(guī)主要篩查。視野檢查較為敏感，但為主觀檢查；SD-OCT為客觀、特異度較高的檢查。在診斷藥物毒性之前，應(yīng)至少進(jìn)行1種客觀檢查來確認(rèn)主觀檢查的結(jié)果，除非毒性改變呈進(jìn)展性且十分明顯。
·主觀、功能性：自動閾值視野檢查。10-2視野模式對黃斑具有較高的分辨率，適用于非亞裔患者；而24-2或30-2視野模式適用于毒性改變出現(xiàn)在黃斑遠(yuǎn)處的亞裔患者。隨訪間期患者視野會明顯改變，對檢查結(jié)果合理的解讀應(yīng)基于對旁中心凹與黃斑外區(qū)域病變特征的掌握。視網(wǎng)膜出現(xiàn)早期損傷的最常見區(qū)域為顳下，相對應(yīng)的為鼻上視野缺損，但這也不是絕對的。不明確的視野改變需要重復(fù)測試或通過其他客觀檢查評估，如多焦視網(wǎng)膜電圖、SD-OCT或眼底自發(fā)熒光檢查。
·客觀、結(jié)構(gòu)性：隨著氯喹/羥氯喹所致?lián)p傷的進(jìn)展，SD-OCT顯示旁中心凹區(qū)域（非亞裔患者眼）光感受器層局部變薄。局部區(qū)域光感受器的缺失為藥物毒性的強(qiáng)預(yù)測因素。如果早期改變比較微小，可重復(fù)進(jìn)行檢測和掃描或使用其他方法加以確認(rèn)。SD-OCT或許沒有多焦視網(wǎng)膜電圖或視野檢查那樣敏感，但當(dāng)存在局部變薄的情況時，該檢查方法是十分重要的。
額外有效的篩查實驗
·客觀、功能性：多焦視網(wǎng)膜電圖。多焦視網(wǎng)膜電圖可產(chǎn)生局部視網(wǎng)膜電圖反應(yīng)，在視網(wǎng)膜病變早期可客觀記錄旁中心凹或黃斑外視網(wǎng)膜電圖變化情況。其敏感度與視野檢查相似，可客觀確認(rèn)可疑的視野喪失。
·客觀、結(jié)構(gòu)性：眼底自發(fā)熒光。眼底自發(fā)熒光成像可以顯示早期旁中心凹或黃斑外光感受器損傷，損傷區(qū)域自發(fā)熒光會增加。晚期PRE喪失則表現(xiàn)為自發(fā)熒光減少的暗區(qū)。眼底自發(fā)熒光可提供眼底后部損傷區(qū)域的局部解剖視圖，這一點十分有價值；廣角成像可顯示亞裔患者眼黃斑外損傷模型。
新型篩查實驗
·主觀、功能性：微視野檢查（microperimetry）。該方法可精確定位視網(wǎng)膜視野檢查的閃光點。理論上來講，微視野檢查比自動視野檢查更有效、更可靠。但實際上，其檢查結(jié)果仍然受疲勞、長時間檢查的次數(shù)等影響，沒有證據(jù)證實其更有效。對于非亞裔和亞裔患者眼，應(yīng)采取不同的篩查實驗?zāi)Ｊ健?/div>
·客觀、結(jié)構(gòu)性：自適應(yīng)光學(xué)視網(wǎng)膜成像技術(shù)（adaptiveopticsretinalimaging）。特定的光學(xué)增強(qiáng)的照相系統(tǒng)可減少波前畸變、直接獲取椎體（cone）排列圖像并在疾病早期發(fā)現(xiàn)椎體損傷。但是，目前的設(shè)備用來分辨損傷與偽影的能力較差，且目前仍處于研究階段。
不推薦使用的篩查實驗
·時域OCT：其分辨率不足以檢測早期毒性改變。
·熒光素血管造影：雖然可識別RPE缺損，但此時已經(jīng)是晚期改變。
·全視野視網(wǎng)膜電圖：其為視網(wǎng)膜功能的綜合評估，僅能反應(yīng)晚期氯喹/羥氯喹毒性改變。
·阿姆斯勒方格表：阿姆斯勒方格表（Amslergrid）實驗不能作為微小暗點的可靠篩查手段。
·色盲檢驗表：缺乏敏感性和特異性。
·眼動電圖：尚未證實眼動電圖為一項可靠篩查實驗。
合并視網(wǎng)膜病變風(fēng)險時的管理
除了停藥，尚沒有證實飲食、藥物等方法可有效預(yù)防、治療或降低氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變風(fēng)險。即使是停藥也不能阻止視網(wǎng)膜病變進(jìn)一步進(jìn)展。但藥物毒性若在RPE損傷出現(xiàn)之前被識別，病變則較輕。對于合并年齡相關(guān)黃斑變性的患者，有時建議其避免過度日光照射，并維持葉黃素和玉米黃素的攝入（二者為中心凹的保護(hù)劑）。但是，該建議用于氯喹/羥氯喹暴露所致疾病風(fēng)險的患者，或者視網(wǎng)膜病變出現(xiàn)之后、停藥之后的患者，其價值有待探討。
一旦被診斷為視網(wǎng)膜病變，停藥的決定應(yīng)基于患者狀況、并與其主治醫(yī)師共同評估和制定，以合理管理患者合并和正在治療的疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。應(yīng)根據(jù)視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度，告知患者以后視力喪失的風(fēng)險。若視網(wǎng)膜病變被早期識別，視力喪失風(fēng)險則較小；若此時已經(jīng)出現(xiàn)了牛眼樣病變、中心凹厚度減少等，視力喪失風(fēng)險則顯著增加。
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