甲狀腺相關(guān)眼病

(一)發(fā)病原因
甲狀腺相關(guān)眼病病因至今不明，但諸多跡象和研究表明甲狀腺相關(guān)眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病，并與多種致病因素有關(guān)。
(二)發(fā)病機(jī)制
確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。200多年來(lái)，很多學(xué)者對(duì)本病進(jìn)行了研究，對(duì)發(fā)病機(jī)制的探討積累了大量資料。特別是近10年來(lái)，隨著免疫組織化學(xué)、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，以及研究方法的更新和一些新技術(shù)的采用，對(duì)本病有了新的認(rèn)識(shí)。目前研究認(rèn)為它是一種與丘腦下部-垂體-甲狀腺軸相關(guān)的眼部病變。本病與遺傳有關(guān)，也是一種極其復(fù)雜的自身免疫性疾病，即T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)，致使B淋巴細(xì)胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多，成纖維細(xì)胞激活，產(chǎn)生過(guò)多細(xì)胞外物質(zhì)和膠原纖維。
Trokel認(rèn)為Graves病人發(fā)生雙眼眶內(nèi)炎癥可能是一種原因不明的器官特異性自身免疫紊亂，淋巴細(xì)胞或免疫球蛋白攻擊自身抗原即眼外肌上的某些抗原，不論是成纖維細(xì)胞或橫紋肌本身的表面膜抗原，也有可能是抗原抗體復(fù)合物沉積于眶內(nèi)軟組織，并引起淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。嚴(yán)重的Graves病病人的循環(huán)T淋巴細(xì)胞下降、B淋巴細(xì)胞增生失控，而有免疫球蛋白的產(chǎn)生，可以攻擊眼外肌，但自身抗原的性質(zhì)不明，在病人血清中尚未找到眶抗原。Sergott和Robert認(rèn)為Graves病眼部病變可能與免疫復(fù)合物有關(guān)。按照Konishi等的觀點(diǎn)，甲狀球蛋白、抗甲狀球蛋白免疫復(fù)合物，對(duì)眼外肌肌膜的親和力比對(duì)骨骼肌、心肌、肝、腎和脾臟的親和力強(qiáng)。Kohn在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有些病人的免疫球蛋白IgG具有刺激成纖維細(xì)胞形成膠原纖維的作用，而且這種作用與臨床上觀察到的眼病程度成正比?？赡艽朔NIgG是引起病人球后軟組織增生和眼球突出的原因之一。國(guó)內(nèi)有人對(duì)Graves眼病眼眶組織病理與IgA和IgE表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反應(yīng)中起重要作用，免疫反應(yīng)引起組織間黏多糖的堆積和眼外肌的破壞。臨床上應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療獲得良好效果，也可以說(shuō)明Graves病眼部病變的發(fā)病機(jī)制。
1.共同抗原 有研人提出眼與甲狀腺的共同抗原是導(dǎo)致本病根本原因的假說(shuō)，但究竟是什么物質(zhì)充當(dāng)了這個(gè)共同抗原尚無(wú)定論，最為可疑也研究最多的是甲狀腺刺激激素受體(TSHR)、甲狀腺球蛋白(Tg)、甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)。
(1)甲狀腺刺激激素受體(TSHR)：TSH是一種具有抗原性的細(xì)胞外蛋白，由垂體前葉產(chǎn)生，并與甲狀腺細(xì)胞上的甲狀腺刺激激素受體(TSHR)結(jié)合，引起腺苷酸環(huán)化酶和磷酸酰肌醇途徑活化，最終導(dǎo)致甲狀腺激素產(chǎn)生。在甲狀腺內(nèi)，甲狀腺球蛋白(Tg)的酪氨酸殘基被碘化，然后通過(guò)甲狀腺過(guò)氧化物酶的催化作用而耦合，形成甲狀腺激素的前體四碘甲狀腺素(T4)。T4在外周部脫碘，形成三碘甲狀腺素(T3)。T3與其受體結(jié)合，形成復(fù)合體，此復(fù)合體能與基因的甲狀腺激素應(yīng)答元件相互作用而表現(xiàn)其效應(yīng)。甲狀腺正常功能的維持是通過(guò)促甲狀腺激素釋放激素(TRH)刺激TSH產(chǎn)生的正反饋?zhàn)饔煤蚑3下調(diào)TSH產(chǎn)生的負(fù)反饋?zhàn)饔霉餐瓿傻?。甲狀腺相關(guān)眼病病人常有多種針對(duì)自身抗原的自身抗體，如針對(duì)TSHR、甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)、Tg的自身抗體，其中以針對(duì)TSHR的自身抗體最為重要。有很多事實(shí)表明，甲狀腺刺激抗體(TSAb)與甲狀腺細(xì)胞膜上的這種受體的結(jié)合，能引起甲狀腺激素的過(guò)度分泌。
TSHR也存在于甲狀腺相關(guān)眼病患者眼眶結(jié)締組織和眼外肌中，PCR的方法證實(shí)患者眼眶組織中含有編碼TSHR的mRNA，一些患者外周血中存在TSHR的抗體，推測(cè)TSH的一個(gè)亞單位是致突眼的物質(zhì)，它與眼外肌上結(jié)合的異常免疫球蛋白發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)生。但是TSHR的抗體不僅存在于眼病患者外周血中，也出現(xiàn)在甲亢不伴眼病的患者血中，且兩組抗體滴度無(wú)明顯差異。目前還沒(méi)有實(shí)驗(yàn)證明抗TSHR抗體能使眼眶成纖維細(xì)胞增生或損害眼外肌。若TSH就是我們要尋找的共同抗原，亦難以解釋眼型Graves眼病患者其甲狀腺并未受累。
(2)甲狀腺球蛋白(Tg)：甲狀腺相關(guān)眼病患者眼眶組織中還發(fā)現(xiàn)有甲狀腺球蛋白(Tg)，這些從眼眶組織提取的甲狀腺球蛋白能與兔抗甲狀腺球蛋白抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，還可以捕獲抗T4抗體，表明其含有甲狀腺激素的殘片，推測(cè)它們來(lái)源于甲狀腺并保持了原來(lái)的結(jié)構(gòu)，通過(guò)淋巴循環(huán)到達(dá)眼眶聚集，在易感的個(gè)體引發(fā)自身免疫反應(yīng)。眼眶組織中未找到Tg抗Tg免疫復(fù)合物，說(shuō)明Tg在眼眶介導(dǎo)的是細(xì)胞免疫反應(yīng)。
(3)其他可疑的共同抗原：包括甲狀腺過(guò)氧化物酶、乙酰膽堿酯酶和促生長(zhǎng)因子C等。在少數(shù)甲狀腺相關(guān)眼病患者體內(nèi)還發(fā)現(xiàn)了抗乙酰膽堿受體抗體。
2.眼外肌膜抗原 某些眼外肌和眼眶組織的可溶性抗原和膜抗原也可能充當(dāng)共同抗原，包括55kDa、64kDa、95kDa蛋白等。甲狀腺相關(guān)眼病患者血中含有多種抗眼眶抗原的抗體，眼外肌肌內(nèi)膜、肌外膜有IgA、IgE染色陽(yáng)性。Atkinson將患者的外周血與豬眼外肌組織粗制勻漿反應(yīng)，這種勻漿與人眼眶抗原有交叉反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)64%的活動(dòng)期病人表現(xiàn)出較高滴度的抗體效價(jià)，經(jīng)過(guò)治療后的活動(dòng)期病人中只有25%表達(dá)抗體，非活動(dòng)期病人陽(yáng)性率為17%，正常對(duì)照為3%。甲亢病人不管有無(wú)眼病存在，均可表達(dá)抗甲狀腺與眼眶交叉抗原的抗體。約70%的甲狀腺相關(guān)眼病患者表達(dá)抗人眼外肌膜抗原的抗體，抗體滴度與眼病的臨床活性和病程密切相關(guān)。在另一些類似的研究中，30%的正常人和70%的重癥肌無(wú)力患者的檢測(cè)結(jié)果也是陽(yáng)性。64kDa蛋白是其中一種眼外肌膜抗原，它與某種甲狀腺抗原有同源性，甲狀腺相關(guān)眼病患者血中可檢測(cè)出抗64kDa蛋白抗體。用人眼外肌抗原作為免疫原制成鼠單克隆抗體，用于分離鑒定眼肌抗原。大多數(shù)抗體是針對(duì)細(xì)胞溶質(zhì)成分而不是胞膜，其中有一種抗體與甲狀腺微粒體有交叉反應(yīng)。
自身抗體主要通過(guò)以下機(jī)制造成病理?yè)p傷：
(1)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用：自身抗體(主要是IgG類)與細(xì)胞膜表面自身抗原相結(jié)合，然后通過(guò)下列不同途徑殺傷靶細(xì)胞：①固定并激活補(bǔ)體，C1q是可溶性的Fc受體，能與IgG或IgM的Fc段結(jié)合，導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的作用，最后使細(xì)胞發(fā)生不可逆性破壞，膜表面發(fā)現(xiàn)100nm的孔洞，細(xì)胞內(nèi)容物漏出，細(xì)胞溶解；②通過(guò)免疫調(diào)理，靶細(xì)胞黏附于吞噬細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)表面，然后被吞噬裂解。
(2)抗體刺激靶細(xì)胞：其特點(diǎn)是自身抗體與細(xì)胞膜表面的靶抗原結(jié)合后，不結(jié)合補(bǔ)體，細(xì)胞不受損傷，反而受刺激而致功能亢進(jìn)。某些甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者血清中含有長(zhǎng)效甲狀腺刺激素(LATS)，它是一種抗甲狀腺組織的抗原。lgG型抗體，能通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)發(fā)揮同樣作用。電鏡查見(jiàn)LATS與甲狀腺細(xì)胞表面抗原結(jié)合，細(xì)胞內(nèi)蛋白合成增加，高爾基復(fù)合體增大，LATS促進(jìn)甲狀腺分泌增加，造成甲狀腺功能亢進(jìn)癥。
(3)抗體中和作用：抗體與體內(nèi)有重要生理活性的抗原物質(zhì)或受體結(jié)合，使其滅活、喪失功能，從而出現(xiàn)相應(yīng)病癥。
(4)抗體與抗原形成免疫復(fù)合物后的損傷作用：沒(méi)有發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物參與了甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)生。
3.細(xì)胞免疫 關(guān)于甲狀腺相關(guān)眼病細(xì)胞免疫反應(yīng)的研究也很多，細(xì)胞免疫異常，淋巴細(xì)胞亞群失衡，B細(xì)胞活性的過(guò)度增強(qiáng)和T細(xì)胞功能降低，CD8細(xì)胞減少，CD8/CD4比值升高。
患者T細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生了非特異性改變，存在針對(duì)眼外肌抗原的抗體依賴細(xì)胞毒作用(ADCC)，發(fā)生眼眶和甲狀腺交叉免疫反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)甲狀腺相關(guān)眼病患者存在針對(duì)甲狀腺抗原的細(xì)胞反應(yīng)，經(jīng)眶減壓術(shù)獲得眼外肌粗制標(biāo)本與甲狀腺和眼眶抗原反應(yīng)時(shí)，移動(dòng)抑制因子陽(yáng)性。若分別將正常人和病人外周血淋巴細(xì)胞與眼肌組織反應(yīng)，病人組淋巴細(xì)胞對(duì)正常眼肌有細(xì)胞毒作用，加入甲狀腺素并不能使這個(gè)反應(yīng)消失。
4.細(xì)胞因子 近年來(lái)，從細(xì)胞因子水平上對(duì)甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)病機(jī)制的研究取得了一些進(jìn)展。細(xì)胞因子是在機(jī)體炎癥和免疫應(yīng)答過(guò)程中體內(nèi)免疫細(xì)胞或非免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一組具有廣泛生物學(xué)活性的異質(zhì)性肽類調(diào)節(jié)因子，是生物調(diào)控語(yǔ)言中的字母或符號(hào)。單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等均可產(chǎn)生細(xì)胞因子。細(xì)胞因子的種類很多，目前已知的重要細(xì)胞因子大致分為5類：干擾素群系(IFNs)、白介素群系(ILs)、克隆刺激因子群系((CSFs)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子群系(TGFs)和腫瘤壞死因子群系(TNFs)，細(xì)胞因子作為細(xì)胞間可溶性信號(hào)，推動(dòng)了T細(xì)胞激活、B細(xì)胞活化等一系列免疫反應(yīng)的發(fā)生，且可直接作用于靶器官，在自身免疫應(yīng)答中起重要作用。
最早引起人們重視的細(xì)胞因子是游走抑制因子(MIF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)。早在20世紀(jì)30，40年代的實(shí)驗(yàn)性突眼的研究就發(fā)現(xiàn)腺垂體的粗提物可致嚙齒類動(dòng)物發(fā)生類似Graves眼病的眼眶病理改變，那時(shí)人們認(rèn)為是垂體中的TSH起作用，后來(lái)發(fā)現(xiàn)TSH在甲狀腺毒癥時(shí)被抑制，后來(lái)才認(rèn)為是因?yàn)榇贵w中富含各種細(xì)胞因子，尤其是TGF、IGF-1，并證實(shí)它們可刺激成纖維細(xì)胞(fibro-blast，F(xiàn)b)增生和分泌GAG。眼外肌是IGF和TGF的豐富來(lái)源，成纖維細(xì)胞與淋巴細(xì)胞也可產(chǎn)生各種細(xì)胞因子。
黏附分子是存在于細(xì)胞膜表面，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間接觸、黏附的糖蛋白。隨著對(duì)黏附分子廣泛深入的研究，國(guó)外一些研究發(fā)現(xiàn)，黏附分子在Graves眼病的發(fā)生過(guò)程中起重要作用。黏附分子種類繁多，分布廣泛。主要?dú)w屬于免疫球蛋白超家族、整合素家族、選擇素家族、鈣依賴素家族及尚未分類的黏附分子等5個(gè)大家族。實(shí)驗(yàn)證實(shí)黏附分子在眶內(nèi)組織中廣泛表達(dá)。細(xì)胞間黏附分子-l(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、圍繞眼外肌的間質(zhì)和肌膜結(jié)締組織、球后結(jié)締組織、成纖維細(xì)胞及大量的單核細(xì)胞表達(dá)，血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ELAM-l和血管細(xì)胞黏附分子-l(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)；一些單核細(xì)胞表達(dá)β2整合素。一些細(xì)胞因子如IL-la、IFN-r能誘導(dǎo)球后成纖維細(xì)胞表達(dá)活性ICAM-1。甲狀腺相關(guān)眼病患者血清中還檢測(cè)出較高水平可溶性黏附分子表達(dá)。
5.眼眶靶細(xì)胞 關(guān)于甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)病機(jī)制另一個(gè)爭(zhēng)論的熱點(diǎn)是眼眶中究竟哪種組織是免疫反應(yīng)的開(kāi)始啟動(dòng)的靶細(xì)胞。一部分學(xué)者認(rèn)為是眼眶成纖維細(xì)胞，另一部分則支持眼外肌組織。
組織相容性抗原DR(HLA-DR)和熱休克蛋白(HSP-70)在眼外肌的成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞均有表達(dá)，以未治病人的眶組織為明顯；HSP-70在肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表達(dá)。病程短的病人表達(dá)增強(qiáng)。提示眼外肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞可能都是TAO自身免疫反應(yīng)的重要靶細(xì)胞。浸潤(rùn)性突眼眼外肌超微結(jié)構(gòu)研究顯示每例眼外肌細(xì)胞均有不同程度的破壞，早期可見(jiàn)肌原纖維部分Z線紊亂、消失。中晚期時(shí)可見(jiàn)不同程度的肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)的擴(kuò)張，肌原纖維部分溶解破壞，形成空泡，可見(jiàn)次級(jí)溶酶體和殘質(zhì)體，重者肌細(xì)胞完全破壞，被吞噬細(xì)胞吞噬、纖維化，并可見(jiàn)成纖維細(xì)胞。眼外肌有可能是甲狀腺相關(guān)眼病的主要靶組織。從某種意義上來(lái)說(shuō)，這個(gè)問(wèn)題在目前不是非常重要，因?yàn)樵谂R床上甲狀腺相關(guān)眼病的癥狀體征是由于眼外肌的損害所致，甲狀腺相關(guān)眼病對(duì)肌肉的損害不論是直接原發(fā)的，或是由于臨近組織引起的，或是由于成纖維細(xì)胞損害即繼發(fā)的，都不會(huì)改變這個(gè)損害的本質(zhì)。這個(gè)問(wèn)題的重要之處在于，如果確實(shí)這兩種細(xì)胞中的一種是自身免疫反應(yīng)發(fā)生的始發(fā)部位，就可以用基因療法來(lái)避免自身免疫的發(fā)生，但這在目前還辦不到。
綜上所述，本病發(fā)病的特點(diǎn)有以下4點(diǎn)：
①甲狀腺相關(guān)眼病是甲狀腺病的一部分。
②甲狀腺相關(guān)眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病，不是由甲狀腺病引起，而是免疫系統(tǒng)自身穩(wěn)定機(jī)制紊亂引起異常T細(xì)胞對(duì)甲狀腺和眼外肌的反應(yīng)。
③促甲狀腺激素和局限在眼外肌的異常免疫球蛋白相互作用，造成眼球前突。
④眼外肌膜上結(jié)合的甲狀球蛋白與眼、甲狀腺的共同抗原發(fā)生反應(yīng)而導(dǎo)致本病。
臨床表現(xiàn)：甲狀腺相關(guān)眼病是一組復(fù)雜的眼眶病，其典型的臨床癥狀為：畏光、流淚、異物感、視力下降和復(fù)視等。體征包括：眼瞼退縮、上瞼遲落、結(jié)膜充血、眶周組織水腫、眼球突出、眼外肌肥大、眼瞼閉合不全、暴露性角膜炎及壓迫性視神經(jīng)病變等。雙眼球突出合并眼瞼退縮、凝視和甲狀腺腫大是典型的內(nèi)分泌突眼病征。長(zhǎng)期以來(lái)，眾多學(xué)者對(duì)眼部體征進(jìn)行了深入研究和描述。
甲狀腺相關(guān)眼病的體征又因甲狀腺相關(guān)眼病患者的病程是急性或慢性期、受累的嚴(yán)重程度、病變處于活躍或穩(wěn)定狀態(tài)、眼組織受累的部位不一樣等各種因素而異，故每個(gè)患者所出現(xiàn)的體征不完全相同。一些眼征對(duì)甲狀腺相關(guān)眼病來(lái)說(shuō)是相對(duì)獨(dú)特的，如眼球突出加上瞼遲落或凝視，眼球突出加限制性眼外肌病。而肥大眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，內(nèi)、外直肌止端處血管擴(kuò)張，結(jié)膜、眶周水腫和暴露性角膜炎在甲狀腺相關(guān)眼病中十分普遍。但在其他眼病中也可見(jiàn)到。任何甲狀腺病(甲亢、甲低、橋本甲狀腺炎、甲狀腺癌)引起眼病的眼征是完全相似的，所以從眼征不能判定出甲狀腺病。
1.眼瞼退縮、下落遲緩(eyelid retraction and lag) 甲狀腺相關(guān)眼病患者眼瞼征即上瞼退縮、下落遲緩具有診斷價(jià)值(診斷眼征)。正常人瞼裂寬度與種族、遺傳等因素有關(guān)。正常成人上瞼緣中份位于上方角膜緣與上方瞳孔緣之間，或上瞼緣遮蓋上方角鞏緣下2mm，下瞼緣中份則平下方角鞏膜緣。若上、下瞼緣離開(kāi)以上正常位置，通常為眼瞼退縮或上瞼下垂。在甲狀腺相關(guān)眼病中通常為眼瞼退縮，即上瞼緣升高，甚至達(dá)上方角鞏緣以上。下瞼緣在下方角鞏緣以下，使角鞏緣上方或下方鞏膜暴露(露白)。在眼瞼退縮中，上瞼退縮多見(jiàn)(圖1)。當(dāng)眼球向下看時(shí)，正常人上瞼隨之下移，甲狀腺相關(guān)眼病患者向下看時(shí)，退縮的上瞼不能隨眼球下轉(zhuǎn)而下移或下落緩慢，稱其為上瞼遲落。由Müller肌和提上瞼肌受累，使退縮、下落功能差，加上眼瞼腫脹影響眼輪匝肌關(guān)閉眼瞼的作用，故病人瞬目反射減少，呈凝視狀態(tài)，這也是一種較為特別的體征，在甲狀腺相關(guān)眼病患者中經(jīng)常見(jiàn)到。
甲狀腺相關(guān)眼病患者35%～60%出現(xiàn)眼瞼退縮，導(dǎo)致上瞼退縮的原因：①M(fèi)üller肌作用過(guò)度(交感性作用過(guò)度)；②提上瞼肌與周圍組織發(fā)生粘連；③下瞼縮肌與周圍組織發(fā)生粘連。
Small研究正常人和10例甲狀腺相關(guān)眼病患者提上瞼肌，活檢發(fā)現(xiàn)患者肌纖維都明顯擴(kuò)大，部分患者的肌腱稍增厚，且各肌纖維和肌束之間隙加寬，肌纖維之間輕度纖維化，肌間隙有黏多糖類物質(zhì)沉積，輕度局灶性炎癥和脂肪浸潤(rùn)。以上為上瞼退縮、遲落及腫脹的病理學(xué)基礎(chǔ)。
2.軟組織受累(soft-tissue involvement) 甲狀腺相關(guān)眼病患者眼部因炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，血管充血擴(kuò)張、通透性增加，組織間液體增多。但主要是組織間隙黏多糖類物質(zhì)沉積明顯增加，組織中吸收了大量水分。此兩種因素加在一起使眼瞼、結(jié)膜充血變紅，眼瞼、結(jié)膜、淚腺、眼眶軟組織腫脹。急性期甲狀腺相關(guān)眼病患者或浸潤(rùn)性突眼眼部軟組織受累最為明顯。
(1)眼瞼充血腫脹：眼瞼充血腫脹表現(xiàn)眼瞼色紅、豐滿增厚，瞼上溝消失。上瞼充血腫脹多見(jiàn)，它又分為輕度、中度或重度，重度眼瞼充血腫脹導(dǎo)致眼瞼動(dòng)度差，眼瞼不能閉合，這是引起暴露性角膜炎的主要原因(圖2)。
(2)球結(jié)膜充血水腫：局部球結(jié)膜充血大多是在內(nèi)、外直肌附著處的血管擴(kuò)張(圖3A)，具有一定的診斷意義。通常球結(jié)膜充血水腫發(fā)生于顳側(cè)或下方、也可以發(fā)生于鼻側(cè)，上方相對(duì)少見(jiàn)。球結(jié)膜因嚴(yán)重充血而變紅，腫脹而高起。并突出于瞼裂外是引起暴露性膜炎的又一原因(圖3B)。
(3)淚器受累：淚阜可因充血、水腫而隆起。淚腺可因充血、水腫而腫大，臨床可提起上瞼外側(cè)，可見(jiàn)顳上穹隆部腫大以及突出的淚腺，有些病例在顳上方可捫及腫大的淚腺，更多的是眼眶CT掃描顯示淚腺腫大(圖4)。甲狀腺相關(guān)眼病患者淚腺受累，原因仍不明。組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)輕度單核細(xì)胞浸潤(rùn)和間質(zhì)水腫，無(wú)廣泛纖維化。Khalid等用高性能液相色譜法(high performance liquid chromatography)測(cè)定50例甲狀腺相關(guān)眼病患者的淚液，并與健康人相對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約1/6患者(8/50例)淚液中IgA水平升高，對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)任何異常，10例球蛋白增加，提示淚腺蛋白成分有改變。
(4)眼眶軟組織腫脹：眶內(nèi)容物主要由眶脂肪和眼外肌組成，在急性期甲狀腺相關(guān)眼病患者中眶脂肪間隙因水腫和充血而變寬，眼外肌因水腫和充血而肥大，急性期一般都有炎性細(xì)胞特別是淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、血管擴(kuò)張，加重眼眶組織腫脹，眶內(nèi)容物大量增加，眶壓增高，眼靜脈回流受阻，更多的液體聚集在軟組織內(nèi)，更加重眼眶軟組織腫脹，致使眼球前突、活動(dòng)受限。高分辨CT檢查時(shí)見(jiàn)眶脂肪密度加大，眼上靜脈增粗。
眼部軟組織受累患者常出現(xiàn)相關(guān)癥狀，如眼部不適，眼干、眼脹痛，異物感，畏光、流淚，復(fù)視，視力下降等(圖5)。
3.眼球突出(exophthalmos) 甲狀腺相關(guān)眼病除具有診斷意義的特殊眼瞼征外，眼球突出也是常見(jiàn)的體征，單純的眼球突出不具備診斷意義，但單純的眼球突出在甲狀腺相關(guān)眼病很少見(jiàn)，通常都伴有一些特殊的眼部改變。若只有單純的眼球突出，應(yīng)考慮其他眼眶病、特別眼眶腫瘤。眼球突出的原因是眼外肌肥大、眶脂肪增多，增加的眶內(nèi)容物在骨性眼眶內(nèi)向前移，推擠眼球向前突出。甲狀腺相關(guān)眼病患者眼球突出為最常見(jiàn)的體征，突出度可分輕度、中度和重度。甲狀腺相關(guān)眼病患者雙眼球突度相對(duì)比較對(duì)稱，58%的病例雙眼突度差少于5mm，89%的病例雙眼突度差少于7mm?？傊?，雙眼突度差不超過(guò)10.9mm。若不超此值，一眼明顯突出說(shuō)明該眶內(nèi)可能有腫瘤。甲狀腺相關(guān)眼病患者眼球突度比正常人一般增多3mm。
4.眼球不全脫位(globe subluxation) 眼球不全脫位可發(fā)生在進(jìn)行性甲狀腺相關(guān)眼眶病中，但比較少見(jiàn)，是由于眼眶內(nèi)脂肪容積迅速增加，致眼球向前移位，眼球的赤道部達(dá)眶緣部，眼瞼可往后退縮(圖6)。所有眼球不全脫位的患者，CT掃描均顯示眶內(nèi)脂肪含量增加，而眼外肌無(wú)明顯擴(kuò)大，無(wú)復(fù)視史。
Nunery報(bào)道甲狀腺相關(guān)眼病臨床有2種亞型：Ⅰ型是眼球運(yùn)動(dòng)正常或只在極度轉(zhuǎn)向后輕微受限，有程度不同的對(duì)稱性突眼，無(wú)眼眶炎癥，好發(fā)于年輕婦女，平均36歲，女性居多，女∶男為8∶1。眼眶CT掃描顯示眶內(nèi)脂肪含量(容積)增多，伴或不伴眼外肌擴(kuò)大。Ⅱ型是限制性肌病變，眼球原位20°內(nèi)復(fù)視，眼突度不對(duì)稱，平均年齡較大，為52歲，女∶男為2∶l。CT掃描顯示眼外肌不對(duì)稱擴(kuò)大。眼球不全脫位患者多屬I型。
5.眼外肌受累(extraocular muscle involvement) 甲狀腺相關(guān)眼病常有限制性眼外肌病變，又稱甲狀腺眼外肌病，表現(xiàn)為眼外肌的肌腹擴(kuò)大，肌附著處正常。輕度受累者臨床不易確定，超聲、CT或MRI檢查可顯示。嚴(yán)重甲狀腺眼外肌病除眼球前突、移位影響患者容貌外，影響更大的是復(fù)視，造成頭疼、眼脹，生活、學(xué)習(xí)和工作極端困難(圖7)。影響較次的是雙眼集合功能下降，看近或閱讀不能持久，久后患者感眼脹痛、頭昏。類似青光眼的臨床表現(xiàn)。
眼外肌病變通常為雙側(cè)、多肌肉，垂直肌受累比水平肌多見(jiàn)。下直肌受累最常見(jiàn)，占60%。依次為內(nèi)直肌50%，上直肌40%和外直肌29%。CT掃描(水平及冠狀位)顯示，肌腹呈紡錘狀擴(kuò)大，邊界清楚，肌腱不長(zhǎng)大(圖8A)。甲狀腺相關(guān)眼病臨床可根據(jù)患者復(fù)視，眼球運(yùn)動(dòng)受限，或眼球移位考慮眼外肌受累，一般占60%,但眼眶CT掃描證明眼外肌肥大者占93%，甲狀腺相關(guān)眼病眼眶CT掃描時(shí)不能只做水平掃描，否則容易將單眼的下直肌肥大誤認(rèn)為眶內(nèi)腫瘤，作冠狀掃描后方可得出正確診斷。
6.角膜受累(corneal involvement) 角膜受累是甲狀腺相關(guān)眼病常見(jiàn)的并發(fā)癥，有以下幾種類型，其嚴(yán)重程度不同，最嚴(yán)重的是角膜潰瘍伴繼發(fā)感染。
(1)淺層點(diǎn)狀角膜炎(superficial punctate keratitis，SPK)：角膜上皮散在或彌漫性點(diǎn)狀脫落，位于角膜中央或其他部分，用熒光素或玫瑰紅染色呈點(diǎn)狀綠色或紅色。發(fā)生率占甲狀腺相關(guān)眼病的8.3%。
(2)上角膜緣角膜結(jié)膜炎(superior limbic keratoconjuntivitis，SLK)：多發(fā)生于青年女性，可單側(cè)或雙側(cè)患病。SLK者占甲狀腺相關(guān)眼病的0.9%。有些患者兩者可同時(shí)出現(xiàn)，也有患甲亢多年后才出現(xiàn)SLK。臨床表現(xiàn)可有畏光，異物感，反復(fù)發(fā)作，上瞼結(jié)膜彌漫充血，上部球結(jié)膜充血，范圍在10～2點(diǎn)鐘，可輕度至重度。上角膜緣灰白色浸潤(rùn)、增厚與相連角膜常形成“溝狀”，上部角膜可有點(diǎn)狀上皮脫落，熒光素染色呈綠色。另外可伴絲狀角膜炎。不翻轉(zhuǎn)上瞼常誤認(rèn)為慢性結(jié)膜炎、淺層鞏膜炎。
(3)暴露性角膜炎或角膜潰瘍(exposure keratitis or ulceration)：其臨床表現(xiàn)為角膜暴露干燥、上皮脫落，嚴(yán)重者繼發(fā)感染，角膜灰白，炎性浸潤(rùn)，壞死形成潰瘍，可伴前房積膿或化膿性眼內(nèi)炎，這是甲狀腺相關(guān)眼病最嚴(yán)重的角膜并發(fā)癥。若患眼失明、疼痛難忍，最終需摘除眼球。引起暴露性角膜炎的原因有：
①眼球嚴(yán)重突出，眼瞼閉合不全；
②眼瞼腫脹、眼輪匝肌功能低下，閉合困難；
③球結(jié)膜重度充血水腫，突出于瞼裂外，眼瞼閉合受阻；
④眼外肌受累，功能障礙，保護(hù)角膜的Bell現(xiàn)象消失。
7.視神經(jīng)病變(optic neuropathy) 視神經(jīng)病變主要是肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，使其血液供應(yīng)發(fā)生障礙，神經(jīng)纖維腫脹、變性或退變，晚期視神經(jīng)萎縮。其他引起視神經(jīng)病變的原因有甲狀腺相關(guān)眼病急性期眶內(nèi)容物急劇增加，眶壓升高，直接壓迫視神經(jīng)；急性期眶組織發(fā)炎，毒素傷害視神經(jīng)。甲狀腺相關(guān)眼病伴視神經(jīng)病變的發(fā)生率為8.6%。視神經(jīng)病變者CT掃描顯示眼外肌腹顯著擴(kuò)大，眶尖擁擠中度至重度占79.2%。在眶尖或近眶尖部視神經(jīng)變扁平或由擴(kuò)大的眼外肌壓迫而變小的占56.9%。上眼靜脈擴(kuò)張33.3%，眼球突出95%，淚腺移位向前至額部顴突64%，少數(shù)病例篩骨紙板內(nèi)凸。
壓迫性視神經(jīng)病變是一潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，患者年齡偏大，眼球突出為輕到中度，視力下降和視野缺損隱匿發(fā)生。初期時(shí)，眼底鏡檢查視盤無(wú)改變，隨著病情發(fā)展，視盤出現(xiàn)水腫或萎縮，視網(wǎng)膜可能有皺褶?；颊弑憩F(xiàn)為視物模糊，視力下降不能用鏡片矯正，最后視力喪失。
8.眼壓升高(increasing intraocular tension) Wessely首先報(bào)道甲狀腺相關(guān)眼病患者伴眼壓升高，但一般并不都把眼壓測(cè)量作為本病的常規(guī)檢查。甲狀腺相關(guān)眼病伴眼壓升高或繼發(fā)青光眼可能與以下因素有關(guān)：
①眼眶充血，眼上靜脈擴(kuò)張(回流受阻)致鞏膜表面靜脈壓升高；
②眼球向限制性眼外肌作用相反的方向轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，肥大的眼外肌壓迫眼球；
③小梁網(wǎng)有黏多糖沉著，甲狀腺毒性作用和(或)遺傳相關(guān)的易感性(青光眼家族史者)。
對(duì)甲狀腺相關(guān)眼病患者測(cè)量眼壓，可在眼球原位時(shí)測(cè)量，Peele Cockerham等發(fā)現(xiàn)眼壓升高者占24%，但Spicerer研究當(dāng)眼球上轉(zhuǎn)15°～20°時(shí)測(cè)量眼壓，眼壓升高更為顯著，并提出一般患者至少每6個(gè)月測(cè)量1次。對(duì)活躍期患者應(yīng)間隔時(shí)間短一些。眼壓升高是2次測(cè)量結(jié)果都高于22mmHg。診斷甲狀腺相關(guān)眼病伴青光眼是根據(jù)眼壓升高、杯（盤）進(jìn)行性增大及特征性視野改變。注意了解甲狀腺相關(guān)眼病前有無(wú)眼壓升高及青光眼治療史。還應(yīng)與接受較長(zhǎng)時(shí)間激素治療導(dǎo)致的激素性青光眼區(qū)別。Karadimas等研究100例甲狀腺功能低下患者，未發(fā)現(xiàn)眼壓升高。
根據(jù)甲狀腺病的眼部體征表現(xiàn)，Werner于1969年在美國(guó)甲狀腺協(xié)定提出甲狀腺相關(guān)眼病眼部改變的分級(jí)，1977年進(jìn)行了修改。Van Dyke 于1981年為方便記憶，將第1個(gè)英文字母縮寫成NOSPECS(表1)，0和1級(jí)眼部臨床表現(xiàn)較輕，為非浸潤(rùn)性(NO，non-infiltration)，2至6級(jí)伴有更嚴(yán)重的眼部侵犯，為浸潤(rùn)性(SPECS，infiltration)。
Werner將每一級(jí)再分為無(wú)(o)，輕度(a)，中度(b)和重度(c)。一些甲狀腺相關(guān)眼病患者的病程經(jīng)過(guò)全部分級(jí)，有的患者的病程不一定經(jīng)過(guò)每一分級(jí)。van Dyke等提出以軟組織為重點(diǎn)的RELIEF分級(jí)，R代表眼球向后壓的阻力,E代表淚阜、結(jié)膜水腫，L代表淚腺長(zhǎng)大，I代表結(jié)膜充血，E代表眼瞼水腫，F(xiàn)代表眼瞼飽滿。每一級(jí)又分為缺乏、輕度、中度和重度，此分級(jí)法也不全面。有作者將甲狀腺相關(guān)眼病的眼部改變分為非浸潤(rùn)性病變和浸潤(rùn)性病變。非浸潤(rùn)性病變，眼部主要表現(xiàn)非炎性病變，如眼瞼退縮，鞏膜露白，下落遲緩，凝視，若有眼球突出，但無(wú)限制性眼外肌病變和視神經(jīng)損害。浸潤(rùn)性病變，眼部主要表現(xiàn)炎性浸潤(rùn)，如眼部軟組織受累，眼外肌和視神經(jīng)受損。該分類法有利于臨床醫(yī)生選擇治療方案。還有其他一些分級(jí)法，但很少被眼科臨床采用，Werner分級(jí)法應(yīng)用最廣泛。Donaldson等將分級(jí)法中的o、a、b、c再數(shù)量化、具體化，將其中缺乏、輕度、中度和重度分別用0，1，2，3數(shù)量表示，最高分值為15分，這一分級(jí)評(píng)分系統(tǒng)被一些臨床醫(yī)生用來(lái)監(jiān)測(cè)評(píng)估臨床治療效果。