胃類癌瘤

(一)發(fā)病原因
Modlin統(tǒng)計胃類癌已由占所有胃腫瘤的0.3%增加至0.54%，占所有類癌的2～6%。高胃泌素血癥者診斷率增加 更明顯，可能與抑酸藥物(如H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑)的長期應(yīng)用導(dǎo)致低胃酸、高胃泌素血癥有關(guān)。同時也可能與現(xiàn)代診斷技術(shù)進步使該病的確診率提高有關(guān)。有資料證實，高胃泌素血癥超過4個月可引起腸嗜鉻樣細胞(ECL)增生，進一步可引發(fā)胃黏膜的類癌。
(二)發(fā)病機制
1.胃泌素假說　人們長久以來一直認為，壁細胞分泌胃酸的調(diào)節(jié)與胃竇G細胞釋放胃泌素有關(guān)。起先人們認為胃泌素直接引起壁細胞分泌胃酸，目前發(fā)現(xiàn)這一機制至少還包括胃底的ECL細胞。胃竇的胃泌素通過多種機制進入血液循環(huán)，隨后引起ECL細胞釋放組織胺，后者與壁細胞的H2受體結(jié)合，激活質(zhì)子泵，引起胃酸分泌。然而，胃泌素對ECL細胞還具有營養(yǎng)作用，可促進ECL細胞的自身復(fù)制，導(dǎo)致ECL細胞增生。因此，胃泌素不僅影響ECL細胞的分泌，還對其有營養(yǎng)作用(圖1)。胃竇部酸可通過負反饋抑制降低循環(huán)中胃泌素的濃度。胃竇分離術(shù)使酸轉(zhuǎn)移，結(jié)果誘導(dǎo)高胃泌素血癥，手術(shù)后8周發(fā)現(xiàn)ECL細胞顯著增生。相反，胃竇切除術(shù)可引起低胃泌素血癥，可降低ECL細胞的數(shù)量和體積。壁細胞分泌酸減少可反射性地升高循環(huán)中胃泌素的水平，因而抑制胃酸分泌的藥物可誘導(dǎo)高胃泌素血癥，激活ECL細胞，引起ECL細胞增生。一旦停止藥物治療，胃泌素水平降至正常，這一作用可被逆轉(zhuǎn)。胃泌素假說認為胃酸分泌的有效抑制消除了胃腔內(nèi)酸對胃竇胃泌素細胞的反饋抑制，引起高胃泌素血癥，后者激活ECL細胞，首先引起ECL細胞彌散性增生，然后是局灶性增生，微結(jié)節(jié)形成，最后形成類癌。
Hirth及其同事持續(xù)給鼠口服H2受體拮抗劑BL-6341氫氯化物2年，發(fā)現(xiàn)高胃泌素血癥的形成與其有劑量依賴性，并觀察到ECL細胞從彌散性增生、局灶性腺瘤樣增生到類癌形成的變化。而且，他們還通過毒理試驗證明藥物本身無任何毒性作用，認為其致瘤作用是通過胃泌素介導(dǎo)。Bilch把含有H2受體拮抗劑的飼料喂養(yǎng)大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠首先出現(xiàn)高胃泌素血癥，將其殺死解剖發(fā)現(xiàn)在胃內(nèi)有類癌形成。這些動物實驗表明，高胃泌素血癥與胃類癌的形成有關(guān)。
近年來臨床上研究的結(jié)果驗證了動物實驗結(jié)果的正確性，進一步證明人類胃類癌也主要是由于高胃泌素血癥造成。1992年日本學(xué)者Toshihisa對日本27例多發(fā)性胃類癌進行了研究和分析，指出A型萎縮性胃炎因其主要病變在胃底、胃體部，壁細胞破壞嚴重，故多為低酸或少數(shù)呈無酸，長期的無酸或低酸必然引起高胃泌素血癥，最終導(dǎo)致胃類癌發(fā)生。Zollinger-Ellison綜合征是另一種高胃泌素血癥，發(fā)生胃類癌的危險性也較高。伴有MEN-Ⅰ者10%～15%最終發(fā)展為類癌，不伴MEN-Ⅰ者發(fā)病率與普通人群相似。有報道稱胃竇切除后，這類病人的微結(jié)節(jié)或類癌(ECL細胞增生)消失。Borch報道伴有嗜銀細胞結(jié)節(jié)增生的惡性貧血病人血漿胃泌素水平較無ECL細胞增生者高，類癌形成者血漿胃泌素水平最高。迄今尚未見長期應(yīng)用藥物誘導(dǎo)的高胃泌素血癥在人類引起胃類癌的報道。
2.其他　盡管大量證據(jù)支持胃泌素在促進ECL細胞形成類癌中發(fā)揮重要作用，但尚有其他假說。Axelson在對大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，門-腔分流在缺乏高胃泌素血癥的情況下可引起ECL細胞增生，對施行門-腔分流大鼠給予奧美拉唑治療引起高胃泌素血癥，其ECL細胞增生較單純應(yīng)用奧美拉唑治療者顯著。這一結(jié)果表明，除胃泌素外，還存在ECL細胞營養(yǎng)因子。Berendt報道3例多中心胃類癌，親銀反應(yīng)陽性，分泌血清素和P物質(zhì)。由于這種染色特點是小腸EC細胞和小腸類癌的典型表現(xiàn)，作者認為腫瘤來源于小腸型化生的內(nèi)分泌細胞，而不是增生的ECL細胞。也有學(xué)者認為類癌本身可產(chǎn)生胃泌素釋放因子或胃泌素，而不是依賴于胃酸缺乏或Zollinger-Ellison綜合征導(dǎo)致的高胃泌素血癥。Solcia回顧了44例胃底類癌，未發(fā)現(xiàn)類癌形成與幽門螺桿菌感染之間有聯(lián)系。