神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥

(一)發(fā)病原因
是常見的遺傳性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，多數(shù)患者在兒童期發(fā)病，偶爾也出現(xiàn)在成年人。
(二)發(fā)病機(jī)制
在NCL的8個(gè)分型中目前已經(jīng)有6個(gè)亞型發(fā)現(xiàn)基因異常，這些基因編碼的蛋白有兩種，一種是溶酶體蛋白酶，另一種是膜蛋白。CLNl基因位于常染色體1p32，在223A→G和451C→T發(fā)生突變，該基因編碼溶酶體酶棕櫚酰蛋白硫脂酶(PPTT1)，這種NCL的病理特點(diǎn)是嗜鋨性顆粒沉積，以出現(xiàn)嗜鋨性顆粒為特點(diǎn)的青少年型NCL的致病基因也是編碼PPTTl的基因。CLN2的基因位于常染色體11p15，在523→1G→C和636C→T發(fā)生突變，編碼胃蛋白酶抑制素不敏感的溶酶體肽酶(三肽酰肽酶，TPPl)。CLN3基因位于常染色體16p12，該基因發(fā)生至少23個(gè)突變或1.02-kb的缺失編碼一種功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白，命名為Battenin。CLN2的基因位于常染色體13q22，可能編碼一種膜蛋白，CLN6的基因位于常染色體15q21-23，編碼蛋白不明確。CLN8的基因位于常染色體8p23，可能編碼一種286個(gè)氨基酸的跨膜蛋白。CLN4和CN7的基因目前還不明確。
生化檢查發(fā)現(xiàn)在CLNl存在溶酶體酶棕櫚酰蛋白硫脂酶缺乏，在CLN2存在三肽酰肽酶。在CLNl的沉積物中存在鞘脂活性蛋白，CLN2的沉積物含有鞘脂活性蛋白和線粒體ATP合成酶C亞單位。CLN3、CLN4、CLN5、CLN6和CLN8沉積物中的主要成分是線粒體ATP合成酶C亞單位。ATP合成酶C亞單位出現(xiàn)在線粒體和溶酶體膜上，它的賴氨酸末端出現(xiàn)甲基化而導(dǎo)致形成儲(chǔ)存型的ATP合成酶C亞單位，肌肉線粒體呼吸鏈的功能在青少年型NCL的沒有明顯的改變，線粒體ATP合成酶C亞單位在細(xì)胞內(nèi)的沉積可能和該蛋白不能被溶酶體酶正常分解代謝所致。在疾病狀態(tài)下作為代謝旁路，泛素溶酶體外蛋白降解系統(tǒng)在線粒體ATP合成酶C亞單位的分解可能發(fā)揮重要的代償作用。
病理改變：
1.中樞神經(jīng)系統(tǒng) NCL表現(xiàn)為具有黃色自發(fā)熒光特性的脂色素廣泛沉積在神經(jīng)細(xì)胞和其他細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，從而導(dǎo)致神經(jīng)的氣球樣腫脹和以大腦皮質(zhì)及視網(wǎng)膜為主的神經(jīng)細(xì)胞脫失。病變?cè)诓煌膩喰痛嬖诿黠@的差異。在嬰兒型和晚期嬰兒型NCL，大腦和小腦皮質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞脫失很完全，這些改變導(dǎo)致大腦皮質(zhì)的顯著萎縮和半卵圓中心的有髓神經(jīng)纖維脫失，脂色素出現(xiàn)在膠質(zhì)細(xì)胞和血管上皮細(xì)胞內(nèi)。晚期嬰兒型NCL的病理改變?cè)诓煌颊唛g存在較大的變異，在晚期嬰兒型NCL的Wisniewski變異型出現(xiàn)廣泛的腦萎縮，腫脹的神經(jīng)細(xì)胞主要出現(xiàn)在齒狀核-黑質(zhì)-紋狀體-丘腦區(qū)域，較少出現(xiàn)在大腦皮質(zhì)。而NCL的色素變異型的中央灰質(zhì)可見軸突球形成。我們的一例晚期嬰兒型NCL的中央灰質(zhì)和腦皮質(zhì)可以同等程度受到明顯的累及，而且腫脹的神經(jīng)細(xì)胞突起也出現(xiàn)在小腦分子層內(nèi)。
在青少年型NCL神經(jīng)細(xì)胞的脫失不很顯著，主要是第Ⅱ?qū)拥男∩窠?jīng)細(xì)胞的喪失，100μm的厚片顯示小神經(jīng)細(xì)胞的喪失和脂色素在神經(jīng)細(xì)胞核周體的出現(xiàn)以皮質(zhì)Ⅲ和Ⅴ層更明顯，其他神經(jīng)細(xì)胞可以大量存在。成年型NCL的神經(jīng)細(xì)胞脫失也不明顯，主要表現(xiàn)為皮質(zhì)和基底核的累及，這些改變常合并有軸突近端的脂色素增加，形成軸突的梭形腫脹。北方癲癇型的大腦皮質(zhì)病理改變也比較輕微，小腦沒有明顯的病理改變。
2.視網(wǎng)膜 另一組首先受到累及的細(xì)胞群是視網(wǎng)膜的感光細(xì)胞，可以出現(xiàn)在幾乎所有的兒童型NCL，但成年型NCL和個(gè)別青少年型NCL沒有明顯的視網(wǎng)膜病。病變開始于感光細(xì)胞層，出現(xiàn)進(jìn)行性的視網(wǎng)膜色素變性導(dǎo)致整個(gè)視網(wǎng)膜萎縮、視網(wǎng)膜血管狹窄和色素從視網(wǎng)膜色素細(xì)胞上脫失。視網(wǎng)膜病隨著病情的發(fā)展從視網(wǎng)膜周邊向中心發(fā)展。
3.軀體非神經(jīng)細(xì)胞 軀體細(xì)胞也受到脂色素沉積的影響，特別是各種腺體細(xì)胞。和其他研究相同，我們的研究資料也表明在晚期嬰兒型NCL的肝臟、胰腺、腎上腺也存在大量的脂色素沉積，而心肌細(xì)胞和結(jié)締組織一般較少出現(xiàn)沉積物。皮膚小汗腺分泌部也受到累及。和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同，軀體非神經(jīng)細(xì)胞累及后沒有臨床表現(xiàn)。
4.超微結(jié)構(gòu)改變 在NCL的超微結(jié)構(gòu)檢查可以發(fā)現(xiàn)5種不同的嗜鋨性脂褐素顆粒，包括常規(guī)脂褐素、顆粒脂褐素、曲線體、指紋體和微管聚集。單獨(dú)依靠脂褐素的出現(xiàn)不能對(duì)NCL進(jìn)行可靠的分型，但在NCL不同亞型的表現(xiàn)形式是不一樣的，顆粒脂色素出現(xiàn)在嬰兒型NCL，線樣體和指紋體分別出現(xiàn)在晚期嬰兒型和青少年型，極少有顆粒脂色素出現(xiàn)在青少年型患者，成年型NCL為混合型脂褐素顆粒。血淋巴細(xì)胞和小汗腺分泌部上皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)檢查更有助于NCL的診斷和分型，在小汗腺分泌部上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞內(nèi)顆粒脂色素出現(xiàn)在嬰兒型、線樣體出現(xiàn)在晚期嬰兒型、指紋體出現(xiàn)在青少年型，我們發(fā)現(xiàn)青少年型患者存在不同形態(tài)的指紋體結(jié)構(gòu)，這些特征性的脂褐素顆粒需要在放大2萬(wàn)倍才能觀察清楚，此外不要把正常的生理性脂褐素誤為病理性脂褐素。
5.免疫組織化學(xué) 線粒體ATP合成酶C亞單位是CLN2、CLN3、CLN4、CLN5、CLN6和CLN8沉積物中的主要成分，免疫組織化學(xué)檢查證實(shí)這些蛋白的沉積有助于NCL的診斷。