重癥肌無(wú)力樣綜合征

(一)發(fā)病原因
1.新生兒重癥肌無(wú)力 MG母親血清中AchR-Ab通過(guò)血-胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，NMJ突觸后膜AchR功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致新生兒肌無(wú)力。
2.先天性肌無(wú)力綜合征 遺傳和環(huán)境因素在本病發(fā)病中起一定作用。
3.先天性終板Ach酯酶缺乏 NMJ可釋放Ach單位性釋放量極少，AchR數(shù)量正?；驕p少。
4.慢通道綜合征 是罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 是罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病。
6.藥物引起的重癥肌無(wú)力 藥物及毒素引起NMJ突觸后膜AchR功能發(fā)生障礙，出現(xiàn)類(lèi)似MG臨床表現(xiàn)。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.新生兒重癥肌無(wú)力 NMJ突觸后膜AchR功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致新生兒肌無(wú)力。雖然AchR-Ab陽(yáng)性母親懷孕時(shí)都會(huì)將此抗體傳遞給胎兒，并非所有胎兒都發(fā)病，新生兒肌無(wú)力程度與母親患病嚴(yán)重程度、母親血清AchR-Ab水平不相關(guān)，母親處于緩解期時(shí)新生兒也可出現(xiàn)肌無(wú)力。
2.先天性肌無(wú)力綜合征 自20世紀(jì)70～80年代MG自身免疫理論建立，確定該病形態(tài)學(xué)及生理學(xué)特征后，本病與家族性嬰兒型肌無(wú)力區(qū)分就已明確。根據(jù)電生理及超微結(jié)構(gòu)特征，至今已闡明6種明確的少見(jiàn)的先天性肌無(wú)力綜合征，部分描述了許多其他類(lèi)型特點(diǎn)。各種類(lèi)型先天性肌無(wú)力都以獨(dú)特的突觸本身、突觸前或突觸后缺陷為特征，涉及突觸前缺陷Ach再合成或包裝障礙、突觸囊泡缺乏，突觸本身終板Ach酯酶減少，突觸后缺陷AchR通道動(dòng)力學(xué)異常伴或不伴AchR缺乏。家族性嬰兒型重癥肌無(wú)力病因可能是Ach合成及包裝部位突觸前膜功能障礙，因光鏡及電鏡檢查時(shí)均未見(jiàn)AchR數(shù)量異常，電生理所見(jiàn)也與實(shí)驗(yàn)性半膽堿中毒相似。然而，Engel通過(guò)100余例先天性肌無(wú)力病人深入研究，系統(tǒng)地定義和分類(lèi)這組疾病，指出約3/4的病例是突觸后缺陷，13%是突觸本身缺陷，8%是突觸前缺陷所致。
3.先天性終板Ach酯酶缺乏 體外電生理研究顯示，終板電位及微小終板電位延長(zhǎng)，單一電刺激時(shí)終板電位可產(chǎn)生重復(fù)肌肉動(dòng)作電位，重復(fù)刺激時(shí)波幅降低，中度強(qiáng)刺激表現(xiàn)先易化后衰竭;隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位波形和波幅多變，多相動(dòng)作電位比例增加。病理改變：電鏡研究顯示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢變小，可能是膽堿酯酶缺乏的代償性特征，AchR數(shù)量正常或減少。
4.慢通道綜合征 本病是AchR鈣離子通道開(kāi)放時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致終板電位延長(zhǎng)，鈣離子流入突觸皺褶增加，皺褶內(nèi)超載鈣離子可產(chǎn)生流入電流，在突觸肌漿膜內(nèi)和近肌纖維區(qū)顯示肌病特征。突觸后缺陷伴有或不伴AchR缺乏。光鏡顯示有些病例Ⅰ型纖維占優(yōu)勢(shì)，纖維萎縮，小管集結(jié)，NMJ區(qū)有小空泡，纖維大小不等并有分叉，肌內(nèi)膜和肌束膜結(jié)締組織增加。嚴(yán)重受累肌肉AchR減少，膽堿酯酶活性正常，未見(jiàn)免疫復(fù)合物。電鏡顯示病變累及突觸皺褶和肌肉肌漿膜，鄰近突觸皺褶區(qū)退行性變，神經(jīng)末梢縮小，突觸囊泡密度增加。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 AchR缺乏可能反映合成減少、AchR嵌入細(xì)胞膜缺陷或AchR降解加速等。
6.藥物引起的重癥肌無(wú)力
(1)近年來(lái)發(fā)現(xiàn)大劑量青霉胺對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)療效肯定，但大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用青霉胺后，不少病人出現(xiàn)重癥肌無(wú)力臨床表現(xiàn)，符合NMJ突觸后膜AchR疾病特征。肝豆?fàn)詈俗冃噪m然長(zhǎng)期大量應(yīng)用青霉胺治療，卻很少引起MG表現(xiàn)，迄今國(guó)際上僅有3例報(bào)道。本病病因及發(fā)病機(jī)制不清，可能是青霉胺本身對(duì)NMJ突觸后膜AchR特異性選擇性破壞或抑制。也有作者認(rèn)為，青霉胺使RA病人出現(xiàn)MG很可能與RA本來(lái)就是自身免疫病，青霉胺在病人原有免疫功能障礙基礎(chǔ)上啟動(dòng)針對(duì)神經(jīng)突觸后膜上AchR異常免疫應(yīng)答所致，Vincent等在本病患者血清中檢出AchR-Ab，認(rèn)為是獲得性自身免疫性重癥肌無(wú)力，并非青霉胺對(duì)NMJ突觸后膜上AchR直接破壞作用。
(2)當(dāng)今臨床應(yīng)用的30余種藥物(不包括麻醉藥)可干擾正常人的神經(jīng)肌肉傳遞，其中最重要的是氨基糖苷類(lèi)抗生素(aminoglycoside antibiotics)，已報(bào)道18種抗生素與肌無(wú)力有關(guān)，尤其新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanasig)、黏菌素(colistin)、鏈霉素(streptomycin)、多黏菌素B(polymyxin B)及四環(huán)素(tetracycline);而慶大霉素(gentamicin)較少。已證明這些藥物通過(guò)干擾神經(jīng)末梢鈣離子流量影響遞質(zhì)釋放，肌無(wú)力病人應(yīng)用這些藥物將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果，必要時(shí)可在呼吸器支持情況下應(yīng)用。
某些免疫抑制藥，如促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、潑尼松，以及硫唑嘌呤等可通過(guò)神經(jīng)末梢去極化或減少Ach釋放，導(dǎo)致暫時(shí)性肌無(wú)力加重。
其他藥物如抗膽堿酯酶藥，尤其殺蟲(chóng)劑和神經(jīng)毒氣(nerve gases)均可導(dǎo)致癱瘓，是通過(guò)與膽堿酯酶結(jié)合阻礙Ach降解，運(yùn)動(dòng)終板始終處于去極化狀態(tài)，對(duì)神經(jīng)刺激不產(chǎn)生應(yīng)答所致。
自然環(huán)境中存在的神經(jīng)毒素已知許多可作用于神經(jīng)肌肉接頭，引起如同MG分布的肌肉癱瘓，自然神經(jīng)毒素所致中毒對(duì)世界許多地方，尤其熱帶地區(qū)公眾健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。
常見(jiàn)的動(dòng)植物毒素是：①肉毒毒素(botulinum)：可與膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢結(jié)合，阻止Ach最小釋放單位的釋放;②黑寡婦蜘蛛毒液(black widow spider venom)：可使Ach大量釋放，引起肌肉收縮，后因Ach耗竭導(dǎo)致肌肉麻痹，蛇和蜱毒液也是眾所周知的動(dòng)物毒素;③氯筒箭毒堿(右旋筒箭毒堿，d-tubocurarine)、琥珀酰膽堿(suxamethonium)及十烴季銨(decamethonium)：均可與AchR結(jié)合，箭毒(curare)是從植物中提取;④有機(jī)磷酸酯(organophosphate)：與Ach酯酶不可逆結(jié)合，馬拉硫磷(malathion)及對(duì)硫磷(parathion)也抑制Ach酯酶;⑤魚(yú)肉毒(ciguatera)及相關(guān)毒素：來(lái)自攝食某些腰鞭毛蟲(chóng)(dinoflagellates)的魚(yú)類(lèi);⑥梭狀芽孢桿菌(clostridium)。除有機(jī)磷酸酯發(fā)揮神經(jīng)毒氣作用，其余所有毒素作用都是暫時(shí)的。
(3)干擾素-α導(dǎo)致的重癥肌無(wú)力：用干擾素-α(IFN-α)治療，可出現(xiàn)自身免疫性重癥肌無(wú)力。