脂蛋白腎小球病

(一)發(fā)病原因
遺傳學研究表明，本病呈常染色體隱性遺傳。
(二)發(fā)病機制
脂蛋白腎小球病的發(fā)病機制尚未完全闡明，多數(shù)認為與脂質(zhì)代謝異常有關(guān)?，F(xiàn)已知道，脂代謝異常會促發(fā)腎小球損傷;而腎小球病變也會影響到脂質(zhì)代謝。許多全身性疾病(包括罕見的Fabry病、Nieman Pick及Gaucher病)會使腎內(nèi)脂質(zhì)沉積增加，相當常見的是腎內(nèi)脂質(zhì)沉著是繼發(fā)于腎病綜合征，高脂血癥是其特征性的表現(xiàn)，因為腎病綜合征經(jīng)過有效的治療而使血漿脂質(zhì)正?；?，這種情況下高脂血癥是腎臟疾病的后果。
脂蛋白代謝的主要途徑是其受體的代謝途徑。載脂蛋白是受體識別脂蛋白的信號和標志，其中apo E又是最主要的載脂蛋白的成分之一。Apo E既能結(jié)合乳糜微粒殘基受體，又能結(jié)合低密度脂蛋白受體，因此apo E成為影響血脂水平的重要因素。目前研究發(fā)現(xiàn)，不同基因表現(xiàn)型的apoE，其受體結(jié)合活性不同，因此這些具有不同受體活性的apo E異構(gòu)體將可能影響到血脂的代謝。例如，含E4/4基因表現(xiàn)型機體，apo E受體結(jié)合活性明顯增強，對乳糜微粒殘基的清除速度加快，血脂水平降低;家族性Ⅲ型高脂蛋白血癥的apo E基因表現(xiàn)型為純合子apoE2/2，這種apo E異構(gòu)體存在與脂蛋白受體結(jié)合能力的缺陷，因而脂蛋白代謝障礙，血漿脂質(zhì)水平升高。本病的apo E基因表現(xiàn)型雜合子apoE2/2為主，故認為這種異構(gòu)體也存在著與脂蛋白受體結(jié)合能力缺陷而致血漿脂蛋白水平升高。本病與家族性Ⅲ型高脂血癥有許多相似之處：血漿總膽固醇、三酰甘油以及apo E水平均升高，電泳顯示前β脂蛋白帶增寬，有腎病綜合征的表現(xiàn)等。但后者有早發(fā)動脈粥樣硬化的傾向，常出現(xiàn)黃色瘤，易發(fā)生間歇性跛行，有高尿酸血癥等。這些臨床表現(xiàn)在脂蛋白腎小球病則不出現(xiàn)，說明有相異之處。通過對apo E基因表現(xiàn)型的研究推測，含E2的雜合子可能有產(chǎn)生脂蛋白腎小球病的傾向。
另有學者從apo E異構(gòu)體氨基酸分析發(fā)現(xiàn)這些異構(gòu)體的一級結(jié)構(gòu)不同，從而推測是否由于氨基酸的更換，影響到載脂蛋白結(jié)構(gòu)以至影響到脂蛋白的結(jié)構(gòu)，從而容易在腎小球內(nèi)沉積，直接造成腎小球的損傷。例如，有人發(fā)現(xiàn)apo E3含1個半胱氨酸、apo E4不含半胱氨酸、apo E2含有2個半胱氨酸卻比apo E3少1個精氨酸，正是由于半胱氨酸/精氨酸的交換，反映了它們之間所帶電荷的差異。而腎小球基底膜總是帶陰電荷占優(yōu)勢，推測apo E2易與基底膜結(jié)合而不易從毛細血管清除而致本病的發(fā)生。
Oikawa等還發(fā)現(xiàn)3例脂蛋白腎小球病患者apo E異構(gòu)體比較特殊，其145位精氨酸被脯氨酸所取代，以地名(仙臺)來命名這種異物體，稱為apo E仙臺即apo E Sendai。由于脯氨酸結(jié)構(gòu)中的氮原子在剛性的五元環(huán)中，它所形成的肽鍵氮原子上沒有氫所以不可能形成氫鍵。一般認為凡是肽鏈中出現(xiàn)脯氨酸殘基的部位，肽鏈走向轉(zhuǎn)折，不能形成α-螺旋，所以脯氨酸是α-螺旋的“殺手”。在apo E Sendai，由于脯氨酸破壞了apo E蛋白的螺旋結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生整個或局部畸變，進一步在腎小球內(nèi)沉積濃集，引起腎小球病變。
由上可見，脂蛋白腎小球的發(fā)病機制方面的研究熱點主要集中在apo E的基因表現(xiàn)型與脂蛋白代謝的關(guān)系以及apo E異構(gòu)體氨基酸一級結(jié)構(gòu)的改變而導致球蛋白結(jié)構(gòu)畸變的致病作用問題。而Watanabe等提出脂蛋白腎病的原位發(fā)病機制。Saito等通過電鏡觀察也發(fā)現(xiàn)，脂蛋白的沉著起初發(fā)生在腎小球系膜，過量的脂蛋白物質(zhì)可突入腎小球毛細血管腔，形成脂蛋白血栓。脂蛋白血栓內(nèi)的成分取決于患者各種脂質(zhì)的成分及含量。An Hang Yang等人則認為基因表現(xiàn)型在脂蛋白腎小球病的發(fā)病機制中并不十分重要，毛細血管局部環(huán)境的改變可能在本病的發(fā)生上更為重要。他們應(yīng)用抗氧化劑普羅布考(Probucol，丙丁酚)治療本病有效，故推測脂蛋白沉著可能與腎小球毛細血管局部環(huán)境異常及前氧化狀態(tài)有關(guān)。有關(guān)脂蛋白腎小球病的確切發(fā)病機制尚需深入研究。