催乳素瘤

(一)發(fā)病原因
高PRL血癥原因眾多，詳見表1。除生理性高PRL血癥外，還有病理性、藥物性原因。原因不明者稱為特發(fā)性高PRL血癥。
1.病理性高PRL血癥 病理性高PRL血癥多見于下丘腦-垂體疾病，以PRL瘤最為多見。除PRL瘤(或含有PRL瘤的混合瘤)外，其他下丘腦-垂體腫瘤、浸潤性或炎癥性疾病、結(jié)節(jié)病、肉芽腫以及外傷、放射性損傷等均是由于下丘腦多巴胺生成障礙或阻斷垂體門脈血流致使多巴胺等泌乳素釋放抑制因子(PIF)不能到達腺垂體所致。由于泌乳素釋放因子(PRF)增多引起高PRL血癥的情況見于原發(fā)性甲減、應(yīng)激刺激和神經(jīng)源性刺激。慢性腎功能衰竭患者由于腎小球濾過清除PRL障礙而導致高PRL血癥。肝硬化患者由于雌激素和PRL在肝臟的滅活障礙致血PRL升高。某些風濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥也可出現(xiàn)高PRL血癥，但與疾病的活動性和血清學異常無相關(guān)性，自身免疫性疾病伴高PRL血癥的原因不明。高泌乳素血癥可伴或不伴溢乳。
2.藥物性高PRL血癥 能引起高PRL血癥的藥物眾多，包括多巴胺受體拮抗劑、含雌激素的口服避孕藥、某些抗高血壓藥、阿片制劑及H2受體阻滯劑(如西咪替丁)等。其中多巴胺受體拮抗劑是一些具有安定、鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)吐作用以及抗抑郁、抗精神病類藥物。在常用劑量時血PRL一般不超過100μg/L?？诜嗯肆⑼?～7天后所致高PRL血癥水平在35～70μg/L之間，偶可明顯升高，被誤診為PRL瘤。由于氯丙嗪和甲氧氯普胺(胃復安)的作用最強，25mg氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5～7倍，故常用于PRL的動態(tài)試驗以協(xié)助PRL瘤的診斷。
3.PRL瘤 PRL瘤的發(fā)病機制曾有過幾種假說。以往認為長期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因，但大規(guī)模研究表明口服避孕藥，尤其是低劑量的雌激素和PRL瘤的形成并無聯(lián)系?，F(xiàn)認為垂體的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因，下丘腦調(diào)節(jié)功能紊亂僅起著允許和促進作用。用分子生物學技術(shù)在人類腺垂體腫瘤中找到一些候選基因，其中與PRL瘤有關(guān)的腫瘤激活基因有肝素結(jié)合分泌性轉(zhuǎn)型基因(heparinbinding secretory transforming gene，HST)、垂體瘤轉(zhuǎn)型基因(pituitary tumor transforming gene，PTTG)。腫瘤抑制基因有CDKN2A基因和MENI基因，后者在家族性多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征-I型患者中被發(fā)現(xiàn)。由于這些基因的變異，解除了垂體干細胞的生長抑制狀態(tài)，轉(zhuǎn)化成某種或幾種腺垂體細胞，并發(fā)生單克隆增殖。在下丘腦激素調(diào)節(jié)紊亂、腺垂體內(nèi)局部形成腫瘤，導致某種或幾種腺垂體激素自主性合成和分泌。
特異性腫瘤分子標志物的發(fā)現(xiàn)有助于微腺瘤的早期診斷及治療，并為選擇合適的隨訪方案提供依據(jù)，對家族性MEN-I進行家族篩查也將成為可能。
(二)發(fā)病機制
PRL瘤的發(fā)病機制，自20世紀90年代初分子生物學技術(shù)研究取得進展以來，目前認為垂體PRL分泌細胞原發(fā)的內(nèi)在缺陷(primary intrinsic defects)是PRL瘤形成的起始原因，下丘腦調(diào)節(jié)垂體PRL細胞功能紊亂僅起著允許和促進作用。二者均參與了垂體PRL瘤的發(fā)生。
實驗表明，雌激素可使實驗大鼠形成PRL瘤，認為雌激素的作用是降低了增生抑制因子(PIF)，削弱了下丘腦對PRL細胞的調(diào)節(jié)。臨床上，育齡婦女PRL瘤發(fā)病率最高，妊娠使原有PRL瘤明顯增大，約10%的PRL瘤是在妊娠后發(fā)生的，以及使用多巴胺激動劑溴隱亭治療使約90%的PRL瘤病人血清PRL水平下降，并可使瘤體縮小等均提示PRL瘤病因上存在著多巴胺即PIF作用的不足。
另一方面，實驗和臨床均顯示PRL瘤有很強的功能自主性，從而認為PRL瘤對下丘腦調(diào)節(jié)激素反應(yīng)異常系腫瘤細胞自身的內(nèi)在缺陷繼發(fā)的功能紊亂。近年來，通過利用X染色體失活分析，證實了大多數(shù)垂體PRL瘤起源上是來自單個PRL細胞的異?？寺?，表明腫瘤起源于垂體PRL細胞自身原發(fā)缺陷。這一發(fā)現(xiàn)，結(jié)合上述臨床和實驗研究，可用分階段理論來解釋PRL的發(fā)生，即腫瘤發(fā)生的起始階段和促進階段。前者指垂體PRL細胞發(fā)生了自發(fā)的或獲得性突變，后者設(shè)想突變的細胞在內(nèi)在或外在因子作用下不斷克隆擴展成為腫瘤。
最近幾年來利用分子生物學技術(shù)在人類腺垂體腫瘤中找到一些候選基因，其中與PRL瘤有關(guān)的腫瘤激活基因有肝素結(jié)合分泌性轉(zhuǎn)型基因(heparinbinding secretory transforming gene，HST)、垂體瘤轉(zhuǎn)型基因(pituitary tumor transforming germ，PTTC)。腫瘤抑制基因有CDKNA基因無與這些藥物有關(guān)的疾病，如高血壓、潰瘍病、精神障礙、失眠、激素治療、月經(jīng)生育史、哺乳史其與乳溢的關(guān)系等