特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥

(一)發(fā)病原因
IHH的遺傳特性在家系分析資料中不是單一類(lèi)型，至少有3種不同的遺傳方式。
一些家系分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個(gè)嗅覺(jué)缺失的父親生育了嗅覺(jué)缺失和(或)性腺功能減退的兒子，而所生的女兒性腺發(fā)育和嗅覺(jué)正常。更為有趣的例子是父親是卡爾曼綜合征患者，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期人絨毛膜促性腺激素治療后，結(jié)婚并生育了患卡爾曼綜合征的兒子。這些家系例證與常染色體顯性遺傳一致。另一些家系則是祖代和父代家庭成員沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常，第3代的兒女中男性和女性都有嗅覺(jué)缺失和性腺功能減退患者，這種遺傳方式顯然符合常染色體隱性遺傳。此外，還有一些家系父親正常，母親是攜帶者，生育的子女中，只有男性出現(xiàn)性腺功能減退和(或)嗅覺(jué)缺失。而女兒結(jié)婚后，生育的女性子代表現(xiàn)正常，而男性子代是卡爾曼綜合征患者，屬于X-連鎖遺傳。這種遺傳的不均一性不僅表現(xiàn)在遺傳方式上，即使是同一遺傳方式也存在表達(dá)的不均一性，即同一家系發(fā)病的成員中，可有單純性腺功能減退而無(wú)嗅覺(jué)缺失，或只有嗅覺(jué)缺失而無(wú)性腺功能減退;嗅覺(jué)缺失的程度也存在差異，一些受累家庭成員的嗅覺(jué)缺失是不完全的，只有嗅覺(jué)減退。一個(gè)更為突出的例證是一對(duì)20歲同卵孿生兄弟，其中一個(gè)是典型的卡爾曼綜合征患者，而另1個(gè)只有嗅覺(jué)缺失，生殖器官發(fā)育正常，血漿促性腺激素和睪酮水平正常。
(二)發(fā)病機(jī)制
X-連鎖遺傳型卡爾曼綜合征的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)確定，X染色體短臂的末端部分是假常染色體區(qū)，這個(gè)區(qū)段的DNA序列與Y染色體的假常染色體區(qū)同源。當(dāng)減數(shù)分裂時(shí)，X和Y染色體的這個(gè)區(qū)段會(huì)發(fā)生DNA配對(duì)和交換。假常染色體區(qū)的基因在男女兩性都是雙倍劑量，因而能避免X染色體的失活。這個(gè)區(qū)段含有PHOX/SHOX(矮身材)基因、MI C2(一種細(xì)胞表面抗原)基因、點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不全基因、智能減退基因、STS(類(lèi)固醇硫酸酯酶)基因和KAL1(卡爾曼綜合征)基因等。用基因圖技術(shù)可以確定KAL1基因位于Xp22.3區(qū)，靠近STS基因。在X-連鎖型卡爾曼綜合征患者中，已發(fā)現(xiàn)KAL1基因存在大的或小的缺失，點(diǎn)突變和各種無(wú)義突變，導(dǎo)致構(gòu)架改變和過(guò)早出現(xiàn)終止密碼子。少數(shù)患者在密碼區(qū)未發(fā)現(xiàn)有突變，變異的部位可能是在啟動(dòng)子區(qū)。鄰近基因的連帶缺失可引起卡爾曼綜合征、X-連鎖的魚(yú)鱗癬(STS基因缺失)、智能減退和(或)點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不全。KAL1基因的不同突變方式轉(zhuǎn)錄出不同的基因產(chǎn)物，后者與臨床表現(xiàn)的不均一性有關(guān)。現(xiàn)在已可應(yīng)用Southern印跡技術(shù)分析胎兒的DNA在產(chǎn)前診斷X-連鎖型卡爾曼綜合征。KAL1基因長(zhǎng)約1.5Mb，編碼1個(gè)680氨基酸的糖蛋白，在功能上這個(gè)蛋白具有細(xì)胞外神經(jīng)黏附分子的特性，可能是GnRH神經(jīng)元從胎兒時(shí)期的嗅板遷徙到下丘腦內(nèi)側(cè)底部的引路蛋白。關(guān)于基因治療目前尚無(wú)可行的方案，但是KAL1基因及其編碼蛋白的結(jié)構(gòu)已經(jīng)闡明，有朝一日通過(guò)基因治療補(bǔ)充正常結(jié)構(gòu)蛋白以預(yù)防卡爾曼綜合征不是完全不可能的事情。至于常染色體顯性遺傳和隱性遺傳2種類(lèi)型的致病基因現(xiàn)在仍所知甚少，是否在某條常染色體中存在著和KAL1相似的基因，還是KAL1基因亦與常染色體遺傳類(lèi)型有關(guān)?此外，單純表達(dá)低促性腺激素性性腺功能減退而無(wú)嗅覺(jué)減退的患者是否亦是KAL1基因起著關(guān)鍵的作用?這些問(wèn)題還有待于進(jìn)一步的研究結(jié)果來(lái)回答。
GnRH受體(GnRH-R)基因已經(jīng)克隆出來(lái)，定位于第4號(hào)染色體長(zhǎng)臂，是一種G蛋白耦聯(lián)膜受體，有7個(gè)穿膜區(qū)，N-端在細(xì)胞外，但是沒(méi)有細(xì)胞內(nèi)C-端。受體的激活使磷酸酯酶活性增高和促進(jìn)G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員。最近已有一個(gè)家系因GnRH-R突變引起IHH的病例報(bào)道，患者男性，22歲，嗅覺(jué)正常，未發(fā)現(xiàn)存在其他畸形。無(wú)胡須，陰毛Tanner Ⅲ期，陰莖長(zhǎng)6cm，睪丸容積8ml。精液分析精子密度3.91×106/ml，43%形態(tài)正常，5%活動(dòng)，果糖和枸櫞酸鹽濃度顯著低于正常。血清睪酮水平2.8nmol/L，LH4.OU/L，F(xiàn)SH5.9U/L。LH和FSH對(duì)GnRH(100μg)興奮試驗(yàn)的反應(yīng)正常。LH8h脈沖分析(每10min采血1次)提示脈沖頻率正常，脈沖幅度減低(只相當(dāng)于正常脈沖幅度的1/5)。患者的大姐14歲時(shí)青春期啟動(dòng)，原發(fā)閉經(jīng)和不育，B超發(fā)現(xiàn)雙側(cè)卵巢小，未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡?；颊叩母改负投阈园l(fā)育正常。GnRH-R基因3個(gè)外顯子DNA的擴(kuò)增產(chǎn)物測(cè)序顯示患者和他的大姐有兩處復(fù)合雜合子突變，一處是受體細(xì)胞外第1環(huán)存在Gln106Arg突變，形成核苷酸317的腺嘌呤被鳥(niǎo)嘌呤取代;第二處是細(xì)胞內(nèi)第3環(huán)的Arg262Gln突變，使785位核苷酸的鳥(niǎo)嘌呤被腺嘌呤替代。其母親只攜帶Gln106Arg突變，父親和患者的二姐只攜帶Arg262Gln突變。GnRH-R的細(xì)胞外第1環(huán)與受體的結(jié)合能力有關(guān)，實(shí)驗(yàn)性Asn102Ala突變使GnRH-R完全失去了與GnRH結(jié)合的能力，Gln106Arg突變?nèi)员４媪艘徊糠稚飳W(xué)反應(yīng)，可能是受體激素復(fù)合物相對(duì)不穩(wěn)定所致。GnRH-R細(xì)胞內(nèi)第3環(huán)是受體信號(hào)傳遞的關(guān)鍵區(qū)域，Arg262G1n突變不影響受體與激素的結(jié)合，而影響G蛋白的耦聯(lián)和受體內(nèi)在化等受體后反應(yīng)。
GnRH基因缺失在小鼠的實(shí)驗(yàn)研究中已成功地證明會(huì)發(fā)生低促性腺激素性性腺功能減退，提示GnRH基因突變是IHH的致病原因之一。但是對(duì)少數(shù)IHH患者的GnRH基因測(cè)序尚未發(fā)現(xiàn)存在缺失或點(diǎn)突變等異常。
為了研究和了解下丘腦GnRH的分泌方式和特性，一般是采取下列2種方法：一是對(duì)正常人頻繁采集外周血測(cè)定LH和(或)FSH，分析其脈沖頻率和幅度。根據(jù)前述每個(gè)GnRH脈沖能誘發(fā)出1個(gè)LH(和FSH)分泌脈沖的原則，LH的脈沖頻率必然是GnRH脈沖頻率的反映。LH脈沖幅度的高低則是每個(gè)GnRH脈沖的釋放量和性激素反饋調(diào)節(jié)共同作用的結(jié)果。二是研究IHH患者或動(dòng)物模型的GnRH分泌方式，這對(duì)了解GnRH脈沖分泌的機(jī)制和制定外源性GnRH替代治療方案是非常重要的。在進(jìn)行脈沖分析時(shí)，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到：①雖然每個(gè)LH和FSH脈沖都是GnRH脈沖的反映，但是，不是每一個(gè)GnRH脈沖都會(huì)被垂體轉(zhuǎn)錄為可識(shí)別的LH和FSH脈沖，即LH和FSH脈沖數(shù)目不一定與GnRH的脈沖數(shù)目完全相等;②所有的LH和FSH脈沖應(yīng)該是可以觀察到的，如果遺失一部分資料，對(duì)脈沖頻率和幅度的分析結(jié)論可能不準(zhǔn)確;③影響脈沖分析的因素有激素測(cè)定方法的靈敏度、確定脈沖的方法和采血密度等，其中影響最大的是采血密度，采血密度與脈沖間期的長(zhǎng)短密切相關(guān)，最適的采血密度是5～10min 1次。
以目前常用的放免測(cè)定方法，LH的脈沖頻率與GnRH脈沖的一致率比FSH脈沖高，這是因?yàn)镕SH的半衰期較長(zhǎng)，LH和FSH固有的分泌方式不同以及性激素、抑制素、激動(dòng)素和卵泡抑制蛋白對(duì)2種促性腺激素的調(diào)節(jié)作用不同所致。例如成年男子的睪酮水平或女子卵泡中期的E2水平對(duì)FSH的抑制作用大于LH，以及GnRH脈沖頻率的改變可以改變LH/FSH釋放的比例等。正常成年男子的LH脈沖間期約為90～120min，即24h出現(xiàn)12～16個(gè)脈沖。正常成年男子的LH脈沖頻率有相當(dāng)?shù)淖儺悾?4h只有7個(gè)脈沖仍有正常的性發(fā)育和生育能力的例子已有報(bào)道。正常成年女子的LH脈沖間期有明顯的月經(jīng)周期影響，卵泡早期(月經(jīng)第2～6天)約為100min，脈沖幅度中等，睡眠時(shí)脈沖釋放幾乎完全停止。卵泡中期(月經(jīng)第7～10天)約為60min，脈沖幅度降低，睡眠時(shí)有脈沖出現(xiàn)。卵泡晚期(月經(jīng)第11～14天)約為70min，脈沖幅度增加，晝夜脈沖無(wú)差別。黃體早期(排卵第1～4天)約為100min，大脈沖(幅度>15U/L)和小脈沖(<5U/L)并存。黃體中期(排卵第5～9d)約為200min，小脈沖占50%。黃體后期(排卵第10～14天)約為300min，大脈沖減少到1～2個(gè)/24h，幾乎全部為小脈沖。
男性IHH患者的LH脈沖分泌異常(至少每10分鐘采血1次)有下列幾種方式：①無(wú)脈沖分泌，和青春期前兒童的情況一樣。這種分泌方式在IHH男性患者中最多見(jiàn)，約占全部病例的75%。②夜間出現(xiàn)脈沖分泌，和青春期啟動(dòng)早期兒童的情況相似。這些患者往往有青春期啟動(dòng)史，睪丸相對(duì)較大，但是以后出現(xiàn)停滯，未能完成青春期發(fā)育過(guò)程，因而又稱(chēng)為青春期停滯型。③脈沖幅度低，這種小脈沖不足以興奮睪丸的賴迪細(xì)胞合成和分泌睪酮。④脈沖頻率不足，24h不足7個(gè)脈沖，在脈沖出現(xiàn)時(shí)睪酮的分泌可達(dá)21.0mmol/L，但是隨著LH脈沖的消失，血清睪酮水平逐漸降低，不能維持在正常范圍，不能維持生殖器官和第二性征的發(fā)育。見(jiàn)圖1。女性IHH或下丘腦閉經(jīng)患者的LH脈沖分泌異常和在男性IHH患者所見(jiàn)到的相同，亦可分為無(wú)脈沖型、青春期停滯型、脈沖幅度減低型和脈沖頻率減慢型4種分泌方式異常。