小兒糖原貯積?、裥?/h2>

(一)發(fā)病原因
糖原是由葡萄糖構(gòu)成的高分子多糖，主要貯存在肝臟和肌肉中作為備用能量，正常肝和肌組織中分別含有約4%和2%糖原。攝入體內(nèi)的葡萄糖在葡萄糖激酶、葡糖磷酸變位酶和尿苷二磷酸葡糖焦磷酸化酶的催化下形成尿苷二磷酸葡萄糖(UD-PG)。然后由糖原合成酶將UDPG提供的葡萄糖分子以α-1，4-糖苷鍵連接成一個(gè)長(zhǎng)鏈;每隔3～5個(gè)葡萄糖殘基由分支酶將1，4位連接的葡萄糖轉(zhuǎn)移成1，6位，形成分支，如是擴(kuò)展，最終構(gòu)成樹狀結(jié)構(gòu)的大分子。糖原的分子量高達(dá)數(shù)百萬(wàn)以上，其最外層的葡萄糖直鏈較長(zhǎng)，大多為10～15個(gè)葡萄糖單位。
糖原的分解主要由磷酸化酶催化、從糖原分子中釋出1-磷酸葡萄糖。但磷酸化酶的作用僅限于1，4糖苷鍵，并且當(dāng)分支點(diǎn)前僅存4個(gè)葡萄糖殘基時(shí)就必須由脫支酶(淀粉-1，6-葡糖苷酶，amylo-1，6-glucosidase)將其中的3個(gè)殘基轉(zhuǎn)移至其他直鏈以保證磷酸化酶的作用繼續(xù)進(jìn)行。與此同時(shí)，脫支酶可以解除α-1，6-糖苷鍵連接的一個(gè)葡萄糖分子，這樣反復(fù)進(jìn)行便保證了機(jī)體對(duì)葡萄糖的需求。存在于溶酶體中的α-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麥芽糖酶)也能水解不同長(zhǎng)度的葡萄糖直鏈，使之成為麥芽糖等低聚糖分子。上述糖原合成和分解過(guò)程中任一酶的缺陷即導(dǎo)致不同臨床表現(xiàn)的各型糖原貯積病。
GSD-Ⅰ是由于肝、腎等組織中葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)活力缺陷，造成過(guò)多的糖原貯積于其中，不僅導(dǎo)致其體積增大，而且功能也遭受損害。
(二)發(fā)病機(jī)制
葡萄糖-6-磷酸酶是所有參與糖代謝途徑的酶中惟一存在于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的酶，其編碼基因(G6PT)暫定位于第17號(hào)染色體;葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)由以下成分組成：
①分子量為36.5kDa的多肽，是酶的活性單位;
②分子量為21kDa的具保護(hù)酶活性的“穩(wěn)定蛋白”，SP;
③使6-磷酸葡萄糖進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，T1;
④使磷酸鹽通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白T2β;
⑤使葡萄糖釋出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，GLUT7。由遺傳導(dǎo)致的上述系統(tǒng)任一組分的缺陷即可使酶系統(tǒng)活力受損、造成糖原貯積?、裥?，依次定名為Ⅰa、ⅠaSP、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd型。糖原貯積?、裥褪怯捎诟巍⒛I等組織中葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)活力缺陷所造成，是糖原貯積病中最為多見者，約占總數(shù)的25%，本節(jié)以敘述其中常見的Ⅰa型為主。
在正常人體中，由糖原分解或糖原異生過(guò)程所產(chǎn)生的6-磷酸葡萄糖都必須經(jīng)由葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)水解以獲得所需的葡萄糖，該酶系統(tǒng)可以提供由肝糖原分解所得的90%葡萄糖，在維持血糖穩(wěn)定方面起主導(dǎo)作用。當(dāng)酶缺乏時(shí)，糖代謝即發(fā)生紊亂：機(jī)體僅能獲得由脫支酶分解糖原1，6糖苷鍵所產(chǎn)生的少量葡萄糖分子(約8%)，所以必然造成嚴(yán)重空腹低血糖。正常人在血糖過(guò)低時(shí)，其胰高糖素分泌隨即增高以促進(jìn)肝糖原分解和葡糖異生過(guò)程、生成葡萄糖使血糖保持穩(wěn)定。GSDⅠ型患兒則由于葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)的缺陷，6-磷酸葡萄糖不能進(jìn)一步水解成葡萄糖。因此由低血糖刺激分泌的胰高糖素不僅不能提高血糖濃度，卻使大量糖原分解所產(chǎn)生的部分6-磷酸葡萄糖進(jìn)入糖酵解途徑。同時(shí)，由于6-磷酸葡萄糖的累積，大部分1-磷酸葡萄糖又重新再合成糖原。而低血糖又不斷使組織蛋白分解，向肝臟輸送葡糖異生原料。這些異常代謝都加速了肝糖原的合成。糖代謝異常同時(shí)還造成了脂肪代謝紊亂：亢進(jìn)的葡糖異生和糖酵解過(guò)程不僅使血中丙酮酸和乳酸含量增高導(dǎo)致酸中毒，還生成了大量乙酰輔酶A，為脂肪酸和膽固醇的合成提供了原料，同時(shí)還產(chǎn)生了合成脂肪酸和膽固醇所必需的還原型輔酶Ⅰ(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，NADH)和還原型輔酶Ⅱ(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH);此外，低血糖還使胰島素水平降低，促進(jìn)外周脂肪組織分解，使游離脂肪酸水平增高;這些代謝改變最終造成了三酸甘油酯和膽固醇等脂質(zhì)合成旺盛，臨床表現(xiàn)為高脂血癥和肝脂肪變性。
GSD-Ⅰ型GSD常伴有高尿酸血癥，這是由于患兒嘌呤合成代謝亢進(jìn)所致：6-磷酸葡萄糖的累積促進(jìn)了戊糖旁路代謝，生成過(guò)量的5-磷酸核糖，并進(jìn)而合成磷酸核糖焦磷酸(phosphoribosylpyrophosphate，PRPP)，再在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸氨基轉(zhuǎn)移酶(glutamine PRPP amidotransferase)作用下轉(zhuǎn)化為1-氨基-5-磷酸核糖苷(5-phosphoriboside-1-amine)，從而促進(jìn)嘌呤代謝并使其終末代謝產(chǎn)物尿酸增加。
本癥病理變化為肝細(xì)胞染色較淺，漿膜明顯，因胞漿內(nèi)充滿糖原而腫脹且含有中等或大的脂肪滴，其細(xì)胞核亦因富含糖原而特別增大。細(xì)胞核內(nèi)糖原累積、肝脂肪變性明顯但無(wú)纖維化改變是本型的突出病理變化，有別于其他各型糖原累積病。