小兒膀胱-輸尿管反流綜合征

　　(一)發(fā)病原因造成反流的因素有先天性反流因素和后天性反流因素兩大類，為原發(fā)性及繼發(fā)性兩種。原發(fā)性主要為膀胱三角肌先天性脆弱，以及輸尿管解剖上的各種異常;繼發(fā)性則為膀胱內(nèi)梗阻、外傷、結(jié)核及非特異性炎癥引起。炎癥可導(dǎo)致VUR，但與膀胱三角肌發(fā)育不成熟有關(guān)。2歲以前有尿路感染者，45%有反流，而大女孩只有20%反流。反流可致腎、輸尿管積水及發(fā)育停止。感染反復(fù)持久地存在，可引起腎瘢痕性萎縮，乃至腎功能不全、腎性高血壓?，F(xiàn)已證明在無細(xì)菌感染的VUR中，僅因尿液的反流壓力，也可引起腎瘢痕性萎縮。5%～15%VUR患者可出現(xiàn)腎內(nèi)反流(Intrarenal reflux)即尿液從腎盂經(jīng)由腎乳頭的腎直小管，沿集合管口上行散布，引起腎內(nèi)炎癥及腎損傷，亦稱為“反流性腎病”。

　　(二)發(fā)病機制

　　1.腎內(nèi)逆流(intrarenal reflux，IRR) 可以引起腎實質(zhì)損害。早在1965年Brodeur等報告18例VUR病人中，有5例腎內(nèi)逆流，VUR時尿液逆流到腎盂及腎盞后，再由腎盞處向乳頭管及集合小管逆流，故又稱腎盞小管逆流(calicotubular reflux)。這是非梗阻性腎盂腎炎細(xì)菌上行引起腎實質(zhì)病變的途徑。此后，Hodson(1972)在動物實驗中證實IRR。Rolleston等(1974)報道在5歲以下兒童中發(fā)現(xiàn)IRR者為6.7%，并在實驗動物中證明尿液從腎盞進入乳頭管的部位與瘢痕形成的位置相吻合。這些瘢痕與非梗阻性腎盂腎炎所形成的瘢痕一樣，在腎的兩極最多。Bourne等(1976)對119例VUR進行詳細(xì)觀察，發(fā)現(xiàn)8例存在IRR(6.7%)，并在腎內(nèi)逆流區(qū)域見到皮質(zhì)萎縮及腎盂擴張。這些資料說明IRR可以引起腎實質(zhì)損害。

　　2.復(fù)合腎乳頭為逆流性乳頭 為什么逆流性腎病變多見于腎的兩極? 近年的研究證明，腎兩極的乳頭多為復(fù)合乳頭，由幾個腎葉的集合管或乳頭管融合而成，其開口大而直，開口于平的或凹的黏膜面。當(dāng)腎盞內(nèi)尿液增高時開口部內(nèi)陷，易發(fā)生尿液向乳頭管集合管內(nèi)逆流。其他部位的腎乳頭多屬單乳頭，小而呈圓錐形，乳頭管為斜形開口于凸起的黏膜面，當(dāng)腎盞內(nèi)壓增高時，管口關(guān)閉。因此，有人稱復(fù)合腎乳頭為逆流性乳頭，單腎乳頭為非逆流性乳頭。

　　3.腎盂尿漏入腎實質(zhì) Moffat提出IRR的另一類型的腎損害機制，認(rèn)為腎盂穹隆角處破裂使腎盂尿漏入腎實質(zhì)，是引起腎損害的原因。因為在穹隆處的乳頭部組織僅覆蓋一層很薄的上皮，當(dāng)腎盞內(nèi)壓增高時上皮易破裂。這種脆弱的穹隆角僅見于6歲以下的兒童。

　　4.Cotran提出的腎損害的機制 將尿液逆流引起的腎損害的機制歸納為5點：①菌尿;②尿動力學(xué)改變;③尿液滲漏入腎組織;④腎內(nèi)血管狹窄;⑤腎小球硬化。

　　(1)菌尿：Ransley在豬模型中觀察VUR和IRR產(chǎn)生腎瘢痕的條件，發(fā)現(xiàn)在低壓無菌及高壓無菌的情況下，不產(chǎn)生腎瘢痕;低壓菌尿可產(chǎn)生腎瘢痕，而高壓菌尿產(chǎn)生的腎瘢痕更廣泛。因此，提出在VUR和IRR時，必須有菌尿存在，才能產(chǎn)生腎瘢痕。尿液逆流僅把細(xì)菌帶到腎內(nèi)，腎組織損害是細(xì)菌侵犯的直接后果。

　　(2)尿動力學(xué)改變： VUR時并不一定存在IRR，只有在嚴(yán)重VUR時才發(fā)生IRR。因為腎盞內(nèi)壓力因素是很重要的，正常的腎盂和腎盞內(nèi)液壓為1.33～2.00kPa(10～15mmHg)，超過此范圍就可發(fā)生IRR。當(dāng)膀胱極度充盈或排尿時，由于存在嚴(yán)重的VUR，致使腎盞、腎盂、輸尿管腔內(nèi)液壓和膀胱一樣，可達(dá)5.32kPa(40mmHg)或以上，則發(fā)生IRR。由于膀胱間斷地收縮，使逆流的尿液不斷地沖擊而產(chǎn)生腎損害。

　　(3)尿液漏入腎組織：膀胱尿逆流到腎盞，經(jīng)小管或穹隆角的破裂處漏溢入腎間質(zhì)，可直接刺激或通過自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致炎癥及纖維化。眾所周知，終末尿(不是原尿)在尿路途徑之外是一種纖維化促進劑，因此在尿液漏溢部位均發(fā)生炎癥和纖維化病變，Tamm-Horsfall蛋白(THP)是髓襻升支厚段及遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞所分泌的一種蛋白質(zhì)。隨尿液排出體外，THP在腎間質(zhì)的沉積可作為尿液成分漏入腎間質(zhì)的標(biāo)志。在小管間質(zhì)性腎炎、髓質(zhì)囊腫病、梗阻性腎病及逆流性腎病時腎間質(zhì)有THP沉積，說明這些疾病的腎間質(zhì)炎癥及纖維化是尿液直接刺激的結(jié)果。 THP在腎組織內(nèi)引起的免疫反應(yīng)，日益被人們所重視，Hoyer以THP免疫鼠，產(chǎn)生了THP自身抗體和伴有顆粒樣沉積的小管間質(zhì)性腎炎，髓襻升支的小管上皮有IgG、C3及THP沉積，小管周圍有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，并認(rèn)為這些免疫復(fù)合物是原位形成的。 Mayrer等報告注射同種兔尿或THP后，使兔產(chǎn)生間質(zhì)性腎炎，同時證明THP特異性T細(xì)胞介質(zhì)和抗體依賴細(xì)胞毒性誘發(fā)了這種腎損害。

　　(4)腎內(nèi)血管狹窄：由于尿液漏溢到腎小管外的間質(zhì)及毛細(xì)血管和直血管，引起炎癥及纖維化，導(dǎo)致腎內(nèi)血管閉塞及狹窄。進一步引起腎內(nèi)缺血性病變及繼發(fā)性高血壓。在腎靜脈血中可測到腎素濃度增高。

　　(5)腎小球硬化：近年來，引起人們重視的是VUR導(dǎo)致局灶性節(jié)段性腎小球硬化問題。Kincaid-Smith認(rèn)為此種腎小球硬化的病變與腎病綜合征中的局灶性節(jié)段性腎小球硬化相似。Cotran將本病腎小球硬化的發(fā)病機制歸納為： ①免疫損害：認(rèn)為這種腎小球損害是由細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物或自身免疫復(fù)合物所致。自身抗原可能是刷狀緣相關(guān)抗原或THP。Zimmerman等和Nicastri都報道在疤痕區(qū)以外的腎小球系膜及內(nèi)皮下有IgM及C3呈顆粒狀沉積。 ②系膜細(xì)胞功能不全：大分子物質(zhì)被攫取后，導(dǎo)致系膜細(xì)胞功能不全。 ③腎內(nèi)血管病變：多數(shù)病人有腎內(nèi)小葉間動脈內(nèi)膜增生，中層肥厚?？赡苁且鹉I小球硬化的主要原因。 ④腎小球高濾過作用：病變區(qū)腎小球組織減少，完整的腎小球發(fā)生動力學(xué)改變而出現(xiàn)硬化。動物實驗證明，腎單位減少75%時腎小球硬化呈進行性發(fā)展。