小兒糖尿病腎病

(一)發(fā)病原因
近年來對于DN的病因進行了大量研究，取得了較大的成就。認為遺傳易感性及高血糖(環(huán)境因素)是DN發(fā)生的啟動因素(即病因)，它們之間的相互作用導致DN的發(fā)生與發(fā)展。當然環(huán)境因素還有高血脂、高血壓等其他因素，只不過高血糖要比它們重要得多。
1.遺傳易感性 近來研究發(fā)現(xiàn)DN有家庭聚集現(xiàn)象，在2-DM，有關文獻報道則更多。無論是在1-DM或2-DM患者，如果先證病例并發(fā)DN，他的兄弟姐妹患DM后DN的發(fā)生率要明顯增高。即使血糖控制很差，1-DM患者僅有35%最終發(fā)展為終末期DN。即使是嚴格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)已經(jīng)證明可明顯改善或預防DN，但亦不能完全防止DN的發(fā)生與發(fā)展。因此目前已經(jīng)有線索提示DN具有遺傳易感性。
(1)易感模式：目前推測DN的易感模式有3種。 ①主要基因效應(major gene effect)：指由于某一種主要基因多態(tài)性(或突變)與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN。 ②平均基因效應(moderate gene effects)：指由于幾種基因多態(tài)性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN。這幾種疾病等位基因獨立地發(fā)生作用，并且出現(xiàn)相加作用。至于這些等位基因的作用所產生的總體效應，則要看它們在人群的出現(xiàn)頻率;如果在人群的出現(xiàn)頻率相類似，則它們每個所產生的作用較平均;如果某個基因出現(xiàn)頻率較高，這個等位基因則產生主要基因效應，而其他幾個等位基因則產生微小基因效應。 ③多基因效應(polygenic effects)或微小基因效應(minor gene effects)：指由于許多基因多態(tài)性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN，每個等位基因對DN遺傳易感性只發(fā)揮微小作用。
(2)易感基因：已經(jīng)有許多作者在尋找DN的易感基因，而且亦發(fā)現(xiàn)了幾個可能的候選基因，但尚未得出一致得結論。尋找DN易感基因在1-DM研究的較多。多數(shù)研究均證明血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡtype-1 receptor，AT1R)的基因多態(tài)性(或突變)頻率在DN患者要顯著高于無合并DN的患者，認為它可能發(fā)揮主要基因效應。至于血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)基因及血管緊張素轉化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)基因多態(tài)性(或突變)與DN的關系尚未得出一致得結論。在研究主要基因效應及微小基因效應方面，傳播不平衡實驗(transmission disequilibrium test，TDT)較病例對照研究具有很高的特異性。有人利用TDT方法來研究AGT及ACE基因多態(tài)性(或突變)與DN的關系，發(fā)現(xiàn)它們與DN有關，認為可能發(fā)揮微小基因效應。在2-DM，一個大型的Pima印第安人家族研究發(fā)現(xiàn)AT1R基因多態(tài)性(或突變)頻率在DN患者要顯著高于無合并DN的患者，認為它可能發(fā)揮主要基因效應;但是在其他人群研究沒有發(fā)現(xiàn)一致的結果。另外，對AGT、ACE、激肽及心房鈉尿肽醛糖還原酶等基因多態(tài)性(或突變)頻率與DN關系的研究亦未得出一致的結論。由于2-DM并發(fā)DN患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT進行家族研究較困難，故亦不能確定這些基因是否是發(fā)揮微小基因效應。
2.高血糖 DN的發(fā)生、發(fā)展除了與遺傳有關外，高血糖也起著非常重要的作用。大量研究均顯示嚴格控制血糖可顯著降低發(fā)生DN的危險性。高血糖又是如何導致DN，這一點尚未完全闡明。但是許多研究顯示，高血糖可激活腎臟許多局部內分泌激素(或細胞因子)，目前的研究發(fā)現(xiàn)這些物質與DN的發(fā)生發(fā)展有密切關系。當然DN的發(fā)生機制還包括血液流變學異常、紅細胞帶氧功能障礙、山梨醇旁路亢進等因素，不過這些因素或多或少與腎臟局部內分泌激素(或細胞因子)有關。
(1)腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)：研究發(fā)現(xiàn)DM大鼠腎組織中(angiotensinⅡ，ATⅡ)水平明顯增高，腎組織中AT1R表達亦明顯增加。而且臨床及實驗研究均證明應用ACE抑制劑能有效預防DN的發(fā)生與發(fā)展。
(2)腎臟局部生長因子：研究發(fā)現(xiàn)多種腎臟局部生長因子均與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關，如胰島素樣生長因子、血小板源生長因子及轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它們可刺激腎系膜細胞增殖、系膜外基質沉積增加。其中TGF-β1研究較多，有研究顯示DM大鼠腎組織中TGF-β1表達明顯增加，重要的是應用ACE抑制劑后又可明顯下降。因此，認為其在DN發(fā)病中可能起著關鍵性作用。
(3)內皮素(endothelin，ET)：ET具有強烈的收縮血管作用，其中以ET1作用最強。目前已知它可刺激腎系膜細胞增殖。實驗研究發(fā)現(xiàn)DM大鼠腎組織中ET1及其受體表達均明顯增加，而且應用ET1受體拮抗藥可防治。DN。另外，體外研究顯示TGF-β1可增加腎小管細胞ET1表達。
(4)一氧化氮(nitric oxide，NO)：NO具有強烈擴張血管作用，它是在NO合成酶(NO synthase，NOS)作用下由L-精氨酸作供體合成的。NOS有2種，結構型NOS及誘導型NOS(inducible NOS，iN-OS)。DM大鼠早期腎組織中iNOS表達及NO含量增加，認為可能與早期的腎血流量增加有關。在DM大鼠后期的腎組織，iNOS表達無明顯增加，結構型NOS表達及NO含量均明顯下降。有人以L-精氨酸治療DM大鼠可預防DN的發(fā)生，而長期應用NOS抑制劑則可加速DM大鼠的腎小球病變，提示NO可防止DN的發(fā)生與發(fā)展。上述研究提示，NO可保護DM大鼠后期的腎小球病變。同時有許多研究顯示腎組織NO與ATⅡ及TGF-β1之間可相互調節(jié)。
(二)發(fā)病機制
糖尿病腎病是多種因素造成的損害，迄今尚未完全闡明，除高血糖、激素失衡、腎臟血流動力學紊亂等諸多因素外，腎臟微血管病變是引起腎小球基膜結構改變、腎小球損害、通透性增加而產生蛋白尿的主因。此外，高危因素包括遺傳缺陷、種族影響，是否存在高血壓及血糖控制、飲食中蛋白攝取等因素，均與糖尿病腎病發(fā)生與進展有關。至于免疫機制在腎小球損害中的作用，尚缺乏有力證據(jù)。本癥具有以下病理變化：
1.腎小球硬化癥 有結節(jié)樣硬化和彌漫性硬化兩型。前者為典型的Kimmelstiel-Wilson(K-W)損害，約見于半數(shù)患者。這種病變出現(xiàn)在腎小球周邊部毛細血管襻，對糖尿病腎病的診斷具有特異性。后者更多見，但非糖尿病腎病所特有。
2.血管損害 表現(xiàn)為動脈硬化。入球和出球小動脈壁均有玻璃樣變性，有別于非糖尿病的高血壓患者所見。 3.腎小管-間質損害 包括腎小管上皮細胞退行性變性、小管萎縮、間質水腫、纖維化以及細胞浸潤。