狼瘡樣綜合征

(一)發(fā)病原因
狼瘡樣綜合征的病因還不十分清楚，可能是多因素多原因的。藥物引起本病的報(bào)道較多。能引起狼瘡樣綜合征的藥物見(jiàn)表1?！　?/p>

在特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制尚未完全弄清楚的今天，欲闡明藥物誘發(fā)的狼瘡樣綜合征的發(fā)病機(jī)制，是相當(dāng)困難而又復(fù)雜的問(wèn)題。最早發(fā)現(xiàn)本綜合征家族成員中有肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，并有很多家族成員有血清學(xué)異常。這些病人在停藥以后，其癥狀還能持續(xù)存在，這一事實(shí)也說(shuō)明他們有潛在性狼瘡的自然發(fā)病傾向，但這種學(xué)說(shuō)未得到廣泛的承認(rèn)。通過(guò)對(duì)普魯卡因胺引起本綜合征的研究發(fā)現(xiàn)，這些病人在用藥以前，不論是LE細(xì)胞還是其他血清學(xué)反應(yīng)均為陰性，而在用藥過(guò)程中轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。用藥前ANA陰性，用普魯卡因胺后進(jìn)行觀察，約50%在用藥2～18個(gè)月后ANA轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，其中有部分病人出現(xiàn)輕度紅斑狼瘡癥狀。這又說(shuō)明本綜合征與所謂狼瘡素質(zhì)無(wú)關(guān)，只能說(shuō)是由普魯卡因胺引起的狼瘡樣改變。
從引起本綜合征的各類藥物來(lái)看，它們之間并無(wú)化學(xué)上或藥理上的共同特征，但是，除青霉素之外，其他藥物都需大劑量而長(zhǎng)期用藥(至少2個(gè)月以上)方能引起本綜合征。
(二)發(fā)病機(jī)制
藥物總劑量過(guò)大也可能是一個(gè)致病因素。目前可將各種藥物引起本綜合征的機(jī)制分為4類：
1.個(gè)體對(duì)藥物具有過(guò)敏性 以肼屈嗪為例，發(fā)現(xiàn)病人對(duì)該藥物可發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，也就是能從病人的體內(nèi)證明有循環(huán)的抗體，將病人的淋巴細(xì)胞在體外試驗(yàn)中可因加入肼屈嗪而增殖。當(dāng)藥物代謝延緩時(shí)，機(jī)體內(nèi)環(huán)境接觸藥物的時(shí)間必然延長(zhǎng)，更容易引起變態(tài)反應(yīng)。另外，影響乙酰基轉(zhuǎn)運(yùn)酶的藥物，除異煙肼、磺胺二甲嘧啶外，尚有肼屈嗪，即使小量應(yīng)用也能使乙酰化延緩生成抗核抗體(ANA)，并發(fā)生狼瘡樣綜合征。然而，如果長(zhǎng)期大量用藥，不論乙?；欠裱泳?，其出現(xiàn)抗核抗體的機(jī)會(huì)并無(wú)明顯的差別。
2.形成藥物復(fù)合物引起DNA變性并形成抗原 肼屈嗪能與可溶性DNA形成復(fù)合物，并改變后者的抗原性質(zhì)，這一事實(shí)已得到證實(shí)。但藥物-DNA復(fù)合物的抗原性在試管內(nèi)并未得到證實(shí)。其他安定劑-DNA復(fù)合物已人工制成，如氯丙嗪-單鏈DNA復(fù)合物可在長(zhǎng)波紫外線照射下生成，普魯卡因胺-DNA復(fù)合物可在氧化劑作用下生成，但還沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明這些復(fù)合物的抗原性增加。
3.DNA復(fù)合物形成后，在其他物理或化學(xué)因素作用下而發(fā)生變性，從而增加了免疫原性這種情況可見(jiàn)于普魯卡因胺引起的本綜合征，所出現(xiàn)的針對(duì)該抗原的抗核抗體特征是抗核蛋白抗體和抗單鏈DNA抗體，而不是雙鏈DNA抗體。此外，尚有普魯卡因胺治療后血清中出現(xiàn)各種多核苷酸抗體和多核苷酸抗原的研究，例如給心肌梗死病人普魯卡因胺治療后不久即能證明病人血清中有較高滴度的RNP抗體，但很快又可消失。此時(shí)的單鏈DNA抗體即轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，并可出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣癥狀。相反，在未給予普魯卡因胺治療的心肌梗死的病人，其血清中確實(shí)未證實(shí)有抗RNP抗體，而游離的RNP值顯示增高表明受損害的心肌所游離出的RNF，只有在與普魯卡因胺相互作用后才能變成免疫原，形成相應(yīng)的免疫復(fù)合物而致病。
4.其他 體外試驗(yàn)證明，肼屈嗪、普魯卡因胺能抑制DNA聚合酶Ⅰ，服用這些藥物后可導(dǎo)致核酸代謝障礙，結(jié)果使DNA代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的存留時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)揮其免疫原作用，因而產(chǎn)生抗核抗體。另外，在淋巴細(xì)胞與這些藥物體外培養(yǎng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)藥物能抑制胸腺嘧啶進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而顯示藥物能影響T細(xì)胞免疫系統(tǒng)，最后導(dǎo)致免疫監(jiān)視系統(tǒng)功能障礙而產(chǎn)生抗體。有人在30%的正常人血清中發(fā)現(xiàn)存在與普魯卡因胺起交叉反應(yīng)的天然抗體IgM，而在該種藥誘發(fā)的狼瘡樣綜合征病人僅2%有IgM。這究竟是因?yàn)镮gM對(duì)防御機(jī)能所引起的作用，還是因?yàn)樗拇嬖谂c本綜合征有關(guān)，有待于進(jìn)一步研究。另外，尚有藥物使?jié)撛谛圆《靖腥撅@性化或影響結(jié)締組織代謝而誘發(fā)狼瘡樣綜合征的學(xué)說(shuō)。
現(xiàn)認(rèn)為狼瘡樣綜合征很少累及腎臟的原因有兩種可能：一是本綜合征不產(chǎn)生抗dsDNA抗體，二是補(bǔ)體結(jié)合性抗體較少。