狂犬病

(一)發(fā)病原因
狂犬病病毒(rabies virus)屬于彈狀病毒科(rhabdoviridae)，狂犬病毒屬(lyssavirus)。病毒形態(tài)似子彈，直徑75～80nm，長(zhǎng)175～200nm。內(nèi)層為核殼，含40nm核心，外層為致密的包膜，表面有許多絲狀突起，突起物遠(yuǎn)端為槌狀。整個(gè)病毒表面呈蜂窩狀的六角形結(jié)構(gòu)。病毒的基因組為負(fù)鏈單股RNA，分子量為4.6×106。病毒基因組長(zhǎng)11932個(gè)核苷酸，其中約91%的核苷酸參與編碼五種已知的結(jié)構(gòu)蛋白，即糖蛋白(GP)、包膜基質(zhì)蛋白(M2P)、殼體基質(zhì)蛋白(M1P)、核蛋白(NP)和轉(zhuǎn)錄酶蛋白(LP)?；蚪MRNA與180個(gè)NP分子結(jié)合成核糖核蛋白(ribose nucleoprotein，RNP)，使RNA受到良好的保護(hù)而不被降解，同時(shí)也為基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄提供了一個(gè)適宜的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。M2P是狂犬病毒最小的結(jié)構(gòu)蛋白(分子量?jī)H為25×103)，它可連接病毒外膜及膜上GP和核殼。GP是一種典型的跨膜糖蛋白，能與乙酰膽堿受體結(jié)合使病毒具有神經(jīng)毒性，同時(shí)可誘發(fā)宿主體內(nèi)產(chǎn)生中和抗體和刺激細(xì)胞免疫，對(duì)狂犬病病毒的攻擊有保護(hù)作用。NP為狂犬病毒的群特異性抗原，可使機(jī)體產(chǎn)生補(bǔ)體結(jié)合抗體。NP誘生的抗狂犬病毒保護(hù)力是由各種細(xì)胞因子(如抗體、單核因子和淋巴細(xì)胞等)參與的相互作用產(chǎn)生的;還能對(duì)中和抗體有促進(jìn)作用。狂犬病毒GP和NP還可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生干擾素。
用抗狂犬病毒核殼蛋白單克隆抗體可以將狂犬病毒及其相關(guān)病毒分為五個(gè)血清型：1型-典型的狂犬病攻擊病毒標(biāo)準(zhǔn)株(challenge virus standard，CVS);2型-拉哥斯蝙蝠狂犬病毒(logosbat virus);3型-莫可拉原型株(Mokola virus);4型-杜文海原型株(duvenhage virus);5型-包括歐洲蝙蝠狂犬病毒：EBL1和EBL2?；蚍中涂煞至停杭椿?、2、3、4型分別與血清1、2、3、4型相對(duì)應(yīng)，基因5和6型即為血清5型的EB1和EB2。血清2、3、4、5型和基因2、3、4、5、6型又稱為狂犬相關(guān)病毒，其中野外分布主要為2、3、4型。
病毒可接種于雞胚，鼠腦。也可在地鼠腎細(xì)胞及二倍體細(xì)胞中培養(yǎng)生長(zhǎng)。從人與動(dòng)物分離的病毒是存在于自然界中的野毒株，亦是人或動(dòng)物發(fā)病的病原體，稱為“街病毒(street virus)”，其特點(diǎn)是毒力強(qiáng)，潛伏期長(zhǎng)(腦內(nèi)接種15～30天以上)，能在涎腺中繁殖，各種途徑感染后均可使動(dòng)物發(fā)病。街病毒連續(xù)在動(dòng)物腦內(nèi)傳代(50代以上)后，毒力減低，潛伏期縮短，并固定在3～6天，對(duì)人和犬失去致病力，不侵犯唾液，不形成內(nèi)基體，稱為“固定病毒(fixed virus)”。固定病毒雖有減毒變異，但仍保留其主要抗原性，可用于制備狂犬病減毒活疫苗，供預(yù)防接種用。
狂犬病毒易被紫外線、甲醛、50%～70%乙醇、氯化汞和季胺類(lèi)化合物如苯扎溴銨等滅活。其懸液經(jīng)56℃ 30～60min或100℃ 2min即失去活力，但不易被苯酚和甲酚皂溶液殺滅。在冰凍干燥下可保存數(shù)年。被感染的組織可保存在50%的甘油內(nèi)送檢。
(二)發(fā)病機(jī)制
狂犬病病毒對(duì)神經(jīng)組織有強(qiáng)大的親和力，主要通過(guò)神經(jīng)逆行，向心性向中樞傳播，一般不入血。
狂犬病發(fā)病過(guò)程可分為下列3個(gè)階段：
1.神經(jīng)外小量繁殖期 病毒自咬傷部位皮膚或黏膜侵入后，首先在局部傷口的橫紋肌細(xì)胞內(nèi)小量繁殖，通過(guò)和神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿受體結(jié)合，侵入附近的末梢神經(jīng)。從局部傷口至侵入周?chē)窠?jīng)不短于72h。
2.從周?chē)窠?jīng)侵入中樞神經(jīng)期 病毒沿周?chē)窠?jīng)的軸索向心性擴(kuò)散，其速度約5cm/d。在到達(dá)背根神經(jīng)節(jié)后，開(kāi)始大量繁殖，然后侵入脊髓，再波及整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。主要侵犯腦干和小腦等部位的神經(jīng)元。但亦可在擴(kuò)散過(guò)程中終止于某部位，形成特殊的臨床表現(xiàn)。
3.從中樞神經(jīng)向各器官擴(kuò)散期 即病毒自中樞神經(jīng)系統(tǒng)向周?chē)窠?jīng)離心性擴(kuò)散，侵入各組織與器官，尤以涎腺、舌部味蕾、嗅神經(jīng)上皮等處病毒最多。由于迷走神經(jīng)核、吞咽神經(jīng)核及舌下神經(jīng)核的受損，可發(fā)生呼吸肌和吞咽肌痙攣，臨床上患者出現(xiàn)恐水、呼吸困難、吞咽困難等癥狀;交感神經(jīng)受刺激，使唾液分泌和出汗增多;迷走神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)和心臟神經(jīng)節(jié)受損，可引起患者心血管系統(tǒng)功能紊亂，甚至突然死亡。
目前認(rèn)為，病毒的局部存在并非導(dǎo)致臨床表現(xiàn)差異的惟一因素，體液免疫及細(xì)胞介導(dǎo)免疫早期有保護(hù)作用，但當(dāng)病毒進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞大量增生后，則免疫介導(dǎo)的損害和發(fā)病也有一定關(guān)系，免疫抑制小鼠接種狂犬病毒后死亡延遲，被動(dòng)輸入免疫血清或免疫細(xì)胞后，則死亡加速。在人類(lèi)狂犬病，其淋巴細(xì)胞對(duì)狂犬病毒細(xì)胞增生反應(yīng)為陽(yáng)性者多為狂躁型，死亡較快。對(duì)髓磷脂基礎(chǔ)蛋白(MBP)有自身免疫反應(yīng)者也為狂躁型，病情進(jìn)展迅速，腦組織中可見(jiàn)由抗體、補(bǔ)體及細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性損害。