重癥肌無力

(一)發(fā)病原因
1.重癥肌無力是一種影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的自身免疫性疾病，其確切的發(fā)病機理目前仍不明確，但是有關(guān)該病的研究還是很多的，其中，研究最多的是有關(guān)重癥肌無力與胸腺的關(guān)系，以及乙酰膽堿受體抗體在重癥肌無力中的作用，且大量的研究發(fā)現(xiàn)，重癥肌無力患者神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上的乙酰膽堿受體(AchR)數(shù)目減少，受體部位存在抗AchR抗體，且突觸后膜上有IgG和C3復(fù)合物的沉積。并且證明，血清中的抗AchR 抗體的增高和突觸后膜上的沉積所引起的有效的AchR數(shù)目的減少，是本病發(fā)生的主要原因。而胸腺是AchR抗體產(chǎn)生的主要場所，因此，本病的發(fā)生一般與胸腺有密切的關(guān)系。所以，調(diào)節(jié)人體AchR，使之數(shù)目增多，化解突觸后膜上的沉積，抑制抗AchR抗體的產(chǎn)生是治愈本病的關(guān)鍵。
2.遺傳易感性 近年來人類白細胞抗原(HLA)研究顯示，MG發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)，根據(jù)MG發(fā)病年齡、性別、伴發(fā)胸腺瘤、AChR-Ab陽性、HLA相關(guān)性及治療反應(yīng)等綜合評定，MG可分為兩個亞型：具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3的MG病人多為女性，20～30歲起病，合并胸腺增生，AChR-Ab檢出率較低，服用抗膽堿酯酶藥療效差，早期胸腺摘除效果較好;具有HLA-A2、A3的MG病人多為男性，40～50歲發(fā)病，多合并胸腺瘤，AChR-Ab檢出率較高，皮質(zhì)類固醇激素療效好;在國內(nèi)許賢豪診治的850例MG病人中，有雙胞胎2對(均為姐妹)。
3.近年研究發(fā)現(xiàn)，MG與非MHC抗原基因，如T細胞受體(TCR)、免疫球蛋白、細胞因子及凋亡(apoptosis)等基因相關(guān)，TCR基因重排不僅與MG相關(guān)，且可能與胸腺瘤相關(guān)，確定MG病人TCR基因重排方式不僅可為胸腺瘤早期診斷提供幫助，也是MG特異性治療基礎(chǔ)。
4.MG病人外周血單個核細胞(MNC)腎上腺糖皮質(zhì)激素受體減少，血漿皮質(zhì)醇水平正常，動物實驗提示腎上腺糖皮質(zhì)激素受體減少易促發(fā)EAMG。
(二)發(fā)病機制
正常疲勞是肌肉連續(xù)收縮釋放出Ach數(shù)量遞減，MG的肌無力或肌肉病態(tài)疲勞是NMJ處AchR減少導(dǎo)致傳遞障礙。Ach與AchR結(jié)合后產(chǎn)生足以使肌纖維收縮的終板電位，MG的NMJ由于AchR數(shù)目減少及抗體競爭作用，使終板電位不能有效地擴大為肌纖維動作電位，運動終板傳遞受阻使肌肉收縮力減弱，此變化首先反映在運動頻率最高、AchR最少的眼肌和腦神經(jīng)支配肌肉。
用125I標記的α-銀環(huán)蛇毒素與人類骨胳肌提取的乙酰膽堿受體結(jié)合的復(fù)合物，可測得病人血清中抗乙酰膽堿受體抗體，抗體阻滯降解突觸后膜受體，使自身抗原(nAchR)活性降低，突觸后膜表面積減少。由于神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙，因而出現(xiàn)肌無力癥狀。后期肌纖維變性萎縮，纖維組織取而代之。
Fambrough等(1973)證實MG基本缺陷是NMJ突觸后膜上AchR明顯缺乏，并在EAMG動物血清中檢出AchR-Ab，用免疫熒光法可在突觸后膜發(fā)現(xiàn)AchR與AchR-Ab及補體的免疫復(fù)合物沉積。MG患者肌肉活檢切片也發(fā)現(xiàn)AchR明顯減少，從而確定AchR-Ab的致病性，為MG自身免疫學(xué)說提供有力證據(jù)。將人類AchR-Ab注入正常動物可使之發(fā)病，這些證據(jù)可滿足自身抗體介導(dǎo)性疾病的診斷標準(Drachman)。約85%的全身型MG及50%的眼肌型MG患者可檢出AchR-Ab，MG母親的新生兒也可發(fā)現(xiàn)AchR-Ab，使該抗體成為診斷MG敏感可靠的指標。
MG的自身免疫應(yīng)答異常尚未闡明，約70%的MG病人胸腺異常，其中10%～15%合并胸腺瘤，50%～60%合并胸腺肥大及淋巴濾泡增生，切除胸腺后病情改善。胸腺為免疫中樞，在重癥肌無力發(fā)病中起重要作用。不論是上皮細胞(包括肌樣細胞)，還是胸腺(淋巴)細胞遭到免疫攻擊，打破免疫耐受性，發(fā)生體液免疫(如nAchR-Ab)和細胞免疫(如致敏T細胞)，均引起針對nAchR的自體免疫反應(yīng)，因而發(fā)病。胸腺是T細胞成熟場所，在胸腺中已檢出AchR亞單位mRNA，MG患者胸腺源性T細胞及B細胞對AchR應(yīng)答較外周血同類細胞強。此外，正常及增生的胸腺均含有肌樣細胞(myoid cells)，該細胞類似橫紋肌并載有AchR。在某些特定遺傳素質(zhì)個體，某種病毒具有對載有AchR胸腺肌樣細胞趨向性(tropism)，可損傷細胞并導(dǎo)致細胞表面AchR構(gòu)型變化，誘導(dǎo)AchR-Ab形成，也有致腫瘤的潛在危險，可能是約10%的MG患者發(fā)生胸腺瘤的原因。MG病人胸腺富含AchR致敏T細胞，IgG型AchR-Ab由抗原特異性T輔助細胞(CD4 )激活，由周圍淋巴器官、骨髓及胸腺中漿細胞產(chǎn)生。但胸腺不是AchR-Ab惟一來源，胸腺全部摘除后病人仍可長期存在AchR-Ab，可能通過抗原特異性輔助T細胞刺激外周淋巴細胞產(chǎn)生AchR-Ab。
MG病人可有自然殺傷T細胞(nature killer T-cell，NKT)及其他淋巴細胞表型變化，此種NKT細胞數(shù)目及功能異常是否與MG發(fā)病有關(guān)還不清楚。
MG病人常伴其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎及多發(fā)性肌炎等，有些MG病人雖不合并自身免疫病，但可檢出自身抗體，如抗甲狀腺微粒體及球蛋白抗體、抗核抗體、抗胃壁細胞抗體和抗胰島B細胞抗體等。
MG患者HLA-B8、DR3和DQB1基因型頻率較高，提示發(fā)病可能與遺傳因素也有關(guān)。
主要病理改變?nèi)缦拢?br /> MG骨骼肌改變分為凝血性壞死、淋巴溢及炎性纖維變性三個階段。8%～20%的MG患者發(fā)生肌萎縮，常見神經(jīng)源性和肌源性損害，可見肌纖維直徑大小不一的斷裂、增殖、核向中央移位、玻璃樣變性和結(jié)締組織增生等。
青少年患者肌肉損害發(fā)生率較高，約42%，兒童僅為12%。最重要病變發(fā)生在運動終板超微結(jié)構(gòu)水平，Engel等(1976)電鏡觀察本病神經(jīng)末梢及面積減少，NMJ突觸前膜變寬，囊泡數(shù)量及所含ACh量為正常范圍。突觸后膜延長，初級突觸間隙由正常的200A°增寬至400～600A°，突觸皺褶減少、變淺，表面破碎和皺縮，缺乏次級皺褶，突觸間隙可見基底膜樣物質(zhì)聚積，構(gòu)成神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯基礎(chǔ)，稱為突觸間失神經(jīng)作用。
約60%的MG患者發(fā)生胸腺淋巴樣增生(lymph oid hyperplasia)，局限于胸腺髓質(zhì)生發(fā)中心，年輕病人出現(xiàn)率高。10%～15%的MG病人合并胸腺瘤，MG合并胸腺瘤病理組織學(xué)改變可分為三型：上皮細胞型、淋巴細胞型及混合細胞型(上皮細胞與淋巴細胞)，少見胸腺瘤有梭形細胞瘤及霍奇金肉芽腫，各占約1%。胸腺瘤一般為良性。