小兒消化性潰瘍

(一)發(fā)病原因
消化性潰瘍的病因繁多，有遺傳、精神、環(huán)境、飲食、吸煙、內(nèi)分泌等因素，迄今尚無定論，發(fā)病機制多傾向于攻擊因素-防御因素失衡學說。正常情況下胃黏膜分泌黏液，良好的血液運輸、旺盛的細胞更新能力及胃液分泌的調(diào)節(jié)機制等防御因素處于優(yōu)勢，或與鹽酸、胃蛋白酶、Hp等攻擊因素保持平衡;一旦攻擊因素增強和(或)防御因素削弱則可形成潰瘍。目前認為，在上述因素中,兩大環(huán)境因素對大多數(shù)潰瘍患者的發(fā)病有重要意義，即幽門螺桿菌感染與阿司匹林(ASA)或其他非甾體類抗炎藥(NSAIDs)的使用?？梢哉f家族性潰瘍病的發(fā)生原因除與遺傳有關(guān)外，亦與幽門螺桿菌在家族成員中的交叉感染有關(guān)。
1.致消化性潰瘍的有害因素 消化性潰瘍形成的基本因素是胃酸-胃蛋白酶分泌增加。
(1)胃酸：1910年Schwartz提出“無酸無潰瘍”的名言，現(xiàn)在仍然正確。胃酸是由胃黏膜的壁細胞分泌，壁細胞上有3種受體即乙酰膽堿受體、胃泌素受體及組胺受體。這三種受體在接受相應物質(zhì)乙酰膽堿、胃泌素及組胺的刺激后產(chǎn)生泌酸效應。迷走神經(jīng)活動亦與胃酸分泌有關(guān)。
①壁細胞泌酸過程可分3步：
A.組胺，膽堿能遞質(zhì)或胃泌素與細胞底一邊膜上的相應受體結(jié)合。
B.經(jīng)第二信息(AMP，Ca2 )介導，使刺激信號由細胞內(nèi)向細胞頂端膜傳遞。
C.在刺激下，使H -K -ATP酶移至分泌性微管，將H 從胞漿泵向胃腔，生成胃酸。一般情況下組胺、乙酰膽堿和胃泌素除單獨地促進胃酸分泌外，還有協(xié)同作用。
②正常人平均每天胃液分泌量1000～1500ml，鹽酸40mmol/L;十二指腸潰瘍(duodenal ulcer，DU)病人每天胃液分泌量1500～2000ml，鹽酸40～80mmol/L;而胃潰瘍(gaseric ulcer，GU)病人每天胃液分泌量及鹽酸多在正常范圍。胃酸分泌隨著年齡改變而變化，小兒出生時胃液呈堿性，24～48h游離酸分泌達高峰，此認為與來自母體的胃泌素通過胎盤有直接關(guān)系，2天后母體胃泌素減少，胃酸降低。10天以后上升，1～4歲持續(xù)低水平，4歲以后漸升高。所以新生兒在出生2天后就可發(fā)生急性胃潰瘍、胃穿孔。由于胃酸分泌隨年齡增加，年長兒消化性潰瘍較嬰兒多。
③胃酸增高的原因：
A.壁細胞數(shù)量增加：正常男性為1.09×109，女性為0.82×109。而DU為1.8×109(增加1倍多)，GU為0.8×109 (接近正常)。
B.促胃泌素：人促胃泌素G17(胃竇部最高)或G34(十二指腸最高)，DU病人促胃泌素無增加。有人提出DU病人胃酸分泌增高可能與壁細胞對胃泌素刺激敏感有關(guān)。Isenberg和Grossman，曾給DU及非潰瘍(NUD)病人注射8個不同劑量的促胃泌素，結(jié)果達到最大胃酸分泌量(MAO)時,促胃液素半數(shù)有效量NDU的均值為148.2±30.3，DU為60.5±9.6，說明DU病人酸分泌過高是壁細胞對促胃液素敏感所致。
C.驅(qū)動胃酸分泌增加的其他因素：神經(jīng)、內(nèi)分泌、旁分泌等因素可影響胃酸分泌增加，消化性潰瘍患者基礎(chǔ)胃酸分泌量分泌的緊張度增加，敏感性也增加。
(2)胃蛋白酶：胃壁主細胞分泌胃蛋白酶原，按照免疫化學分型，分為蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)和蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)。PGⅠ存在5種亞型，分布于胃體主細胞，PGⅡ存在于胃體及胃竇。應用放免法可在30%～50%DU患者血中測出PGⅠ升高，當達到130μg/L，其致DU的危險較正常人增高3倍。PGⅡ升高時致GU危險性增高3倍。
胃蛋白酶的消化作用是與胃酸緊密聯(lián)系在一起的，當胃酸pH 1.8～2.5時胃蛋白酶活性達到最佳狀態(tài)，當pH>4時胃蛋白酶失去活性，不起消化作用。故消化作用必須有足夠的酸，使pH達到3以下才能激活胃蛋白酶，胃酸與胃蛋白酶共同作用產(chǎn)生潰瘍，但胃酸是主要因素。小兒出生時胃液中胃蛋白酶含量極微，以后緩慢增加，至青春期達到成人水平。
(3)膽汁酸鹽：膽汁與胃潰瘍的關(guān)系早有報道。在胃竇或十二指腸發(fā)生動力紊亂時，膽汁反胃，引起胃黏膜損傷，特別是膽汁和胰液在十二指腸互相混合生成溶血卵磷脂，后者破壞胃黏膜屏障，使氫離子反向彌散而損害胃黏膜?，F(xiàn)認為膽汁對胃黏膜的損傷，主要是由膽汁酸(膽鹽)所致。膽鹽有增加胃內(nèi)氫離子的反向彌散和降低黏膜電位差的作用，與胃內(nèi)的酸性環(huán)境和膽汁的濃度有密切關(guān)系。動物實驗表明氫離子反向彌散在膽汁高濃度和pH=2的條件下，反應最顯著，低濃度和pH=8的條件下反應輕微。
膽汁酸刺激肥大細胞釋放組胺，組胺可使胃黏膜血管擴張，毛細血管壁的通透性增加，導致黏膜水腫、出血、發(fā)炎、糜爛，在這樣的情況下黏膜很容易發(fā)展成潰瘍。
(4)幽門螺桿菌感染：Hp與慢性胃炎密切相關(guān)，抑制Hp使原發(fā)性消化性潰瘍愈合率增加，消除Hp以后潰瘍復發(fā)率顯著下降，細菌的消除以及胃十二指腸炎的消退在很多研究中與潰瘍不復發(fā)有關(guān)。文獻報道，在未服用ASA及其他NSAIDs的胃十二指腸潰瘍患者中，90%以上均有Hp感染引起的慢性活動性胃炎，僅約5%～10%的十二指腸潰瘍患者及30%的胃潰瘍患者，無明確的Hp感染的證據(jù)。且根除Hp后消化性潰瘍1年復發(fā)率<10%，而Hp( )的消化性潰瘍愈合后，1年復發(fā)率50%左右，2年復發(fā)率幾乎達100%，所以，無酸無潰瘍，有被“無Hp感染無潰瘍”取代或者兩者并存的趨勢。
Hp感染在胃黏膜的改變很大程度上可能與Hp的產(chǎn)物(細胞毒素、尿素酶)以及炎癥過程有關(guān)。Hp感染和黏膜的炎癥可破壞胃及十二指腸黏膜屏障的完整性，DU不伴Hp少見，但不清楚的是為什么只有一小部分感染了Hp的患者，發(fā)展為消化性潰瘍，其發(fā)病機制如何?現(xiàn)認為可能與以下有關(guān)：
①Hp菌株：不同的Hp菌株有不同的致病性，產(chǎn)生不同的臨床結(jié)果，具有細胞空泡毒素(CagA、VagA)的Hp菌株感染，使患潰瘍的機會增加。目前已發(fā)現(xiàn)兒童潰瘍患者感染此菌比例很高。
②宿主的遺傳易感性：O型血的人較其他血型者DU發(fā)生率高30%～40%，血型物質(zhì)不分泌型者發(fā)生DU的可能性高40%～50%，也有研究認為Hp感染和不同的血型抗原是DU發(fā)生中兩個獨立的因素。
③炎癥反應：中性粒細胞引起氧化反應。Hp表面蛋白質(zhì)激活單核細胞和巨噬細胞，分泌IL-1、TNF，合成血小板激活因子而產(chǎn)生嚴重的病理反應。
④酸分泌反應：有報道Hp感染者，食物蛋白胨等可引起胃竇G細胞促胃泌素的釋放增加，細菌消除后恢復正常。更多認為：Hp感染導致胃竇部炎癥，使胃竇部胃泌素釋放增加，生長抑素分泌下降而致胃酸分泌增加。
⑤十二指腸的胃上皮化生：Hp引起十二指腸胃黏膜化生，使十二指腸碳酸氫鹽分泌降低，胃酸分泌增加。
另有人認為Hp產(chǎn)生的細胞空泡毒素在胃液中釋放與激活，通過幽門到腸管，活化的空泡毒素在未被腸內(nèi)一些蛋白酶消化前，即引起十二指腸上皮細胞空泡形成，于是在十二指腸缺乏Hp存在的條件下，導致十二指腸潰瘍。
(5)藥物因素：引起消化性潰瘍的藥物中較重要的有3類：①阿司匹林(ASA);②非甾體抗炎藥物(NSAIDs)，如吲哚美辛、保泰松;③腎上腺皮質(zhì)激素。ASA及大多數(shù)其他NSAIDs與消化性潰瘍的相互作用表現(xiàn)在幾個方面：小劑量時可致血小板功能障礙;稍大劑量可引起急性淺表性胃黏膜糜爛致出血。約2/3長期使用NSAIDs的患者存在胃十二指腸黏膜病變，其中大多數(shù)為淺表損害，約1/4長期應用藥物的患者有潰瘍病，但ASA/NSAIDs致胃潰瘍機制尚不清楚，現(xiàn)認為是這些藥物直接損傷胃黏膜，除使氫離子逆向彌散增加之外，還可抑制前列腺素合成，使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，胃黏膜血液供應障礙，胃黏膜屏障功能下降。
(6)遺傳因素：
①GU和DU同胞患病比一般人群高1.8倍和2.6倍，GU易患GU、DU易患DU。兒童中DU患兒家族史明顯。O型血發(fā)生PUD高于其他血型35%左右，主要為DU;且潰瘍伴出血、穿孔，合并癥者以O(shè)型多見。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，DU患兒男性多于女性，48.08%系DU家族史，家族發(fā)病率1級家屬>2級家屬>3級家屬，1級家屬的發(fā)病率高于普通人群的11倍，O型血多見，占患兒的44.23%，且癥狀嚴重。
②HLA是一種復雜的遺傳多態(tài)性系統(tǒng)，基因位點在第6對染色體的短臂上，至今發(fā)現(xiàn)多種疾病與某些HLA抗原有相關(guān)性。HLA血清分型發(fā)現(xiàn)HLA-B5、HLA-B12、HLA-BW35與DU有相關(guān)性。HLA-DQAl*03基因與DU有關(guān)。上海市瑞金醫(yī)院對十二指腸潰瘍患兒HLA-DQAl基因檢測發(fā)現(xiàn)，DU患兒*03等位基因頻率明顯低于健康正常兒童，提示*03基因?qū)U有重要的抵抗作用。
③胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶前體，分泌PGⅠ、PGⅡ，家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)DU患者一半血清中PGⅠ含量增高，在高PGⅠ后代，50%也顯示高PGⅠ，表明PGⅠ血癥患者為單染色體顯性遺傳，支持DU遺傳基因存在。
(7)精神因素：15年前，對胃造瘺患者觀察發(fā)現(xiàn)，人胃黏膜隨人的情緒變化而出現(xiàn)不同的反應，興奮時，胃黏膜充血，胃液分泌增多，胃運動加強;而抑郁和絕望時，胃黏膜蒼白，胃運動減慢。近代研究發(fā)現(xiàn)，當機體處于精神緊張或應激狀態(tài)時，可產(chǎn)生一系列的生理、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)生化、胃腸道的功能，包括胃液分泌、胃腸運動都會在情緒、催眠和生物反饋抑制的影響下發(fā)生變化。
應激時，胃酸分泌增加，胰腺分泌下降，胃的排空率明顯下降，潰瘍患者在應激時產(chǎn)生的恐懼程度高于健康人群。
Mark等分析發(fā)現(xiàn)：潰瘍患者多疑、固執(zhí)，有較強的依賴感，處理事物能力差，不成熟，易沖動，易感到孤獨，自我控制能力差，易處于受壓和焦慮的狀態(tài)。對生活事件往往做出消極的反應。學齡兒童消化性潰瘍發(fā)病率增加，與學習負擔過重，精神壓力和心理因素逐漸復雜有關(guān)。
(8)食物因素：中國南方食米區(qū)，消化性潰瘍發(fā)病率較食面食為主的北方地區(qū)為高。亂吃冷飲，嗜好辛辣食品或暴飲暴食，早餐不吃，晚上貪吃，過食油炸食物、含汽飲料等不良習慣，都對胃黏膜造成直接損傷。
2.消化性潰瘍的防御因素
(1)胃黏膜屏障作用：胃黏膜屏障是由黏膜表層上皮細胞的細胞膜及細胞間隙的緊密連接所組成，黏膜抵抗氫離子反滲的作用過程有3個部分：
①維持胃液中氫離子濃度與胃壁組織液中氫離子濃度的梯度差。
②抵擋氫離子逆向彌散及其他有害物質(zhì)如膽汁、藥物、胃蛋白酶對黏膜的損害。
③上皮和黏膜/黏膜下血循環(huán)營養(yǎng)黏膜，并促進愈合。
(2)黏膜屏障作用：胃黏膜表面覆蓋著一層黏液，是由黏膜上皮細胞及胃隱窩處頸黏膜細胞分泌，內(nèi)含大分子物質(zhì)如糖蛋白、黏膜多糖、蛋白質(zhì)、磷脂等，其厚度約為上皮細胞的10～20倍。使其下面的黏膜與胃腔內(nèi)容物隔離，阻擋氫離子及胃蛋白酶的損害。
(3)碳酸氫鹽分泌：胃和十二指腸黏膜近端還能分泌小量碳酸氫鹽進入黏膜層，中和黏膜層表面的酸，使上皮細胞表面能經(jīng)常維持pH 6～8的范圍，抵擋氫離子的逆向彌散作用。
(4)胃黏膜血液供應與上皮細胞再生能力：胃、十二指腸黏膜層有豐富的血液供應，向黏膜細胞輸送足夠的營養(yǎng)物質(zhì)及不斷清除代謝產(chǎn)物，使上皮細胞及時更新。動物實驗證實黏膜損傷后，能在30min內(nèi)迅速修復。因此脫落與更新之間維持在平衡狀態(tài)，從而保持了黏膜的完整性。當胃黏膜供血不足，黏膜缺血壞死，細胞再生更新延緩時，則有可能形成潰瘍。
(5)前列腺素作用：胃黏膜上皮細胞有不斷合成及釋放內(nèi)源性前列腺素(PG)的作用，主要是PGE2;后者具有防止各種有害物質(zhì)對消化道上皮細胞損傷和酸壞死的作用，這種作用稱為細胞保護。具體表現(xiàn)為：①保護胃黏膜免遭有毒物質(zhì)的損害。②減少NSAIDs所致消化道出血，凡在酸性pH下不解離并溶于脂肪的物質(zhì)，在胃內(nèi)很容易進入黏膜細胞，一旦進入細胞后，由于pH的改變而發(fā)生解離，其通透性降低，潴留在黏膜細胞內(nèi)起毒性作用，如NSAIDs。PG細胞保護作用的機理：①促使胃黏膜上皮細胞分泌黏液及HCO3-。②抑制基礎(chǔ)胃酸及進餐后胃酸分泌。③加強黏膜的血液循環(huán)和蛋白質(zhì)合成。④促進表面活性磷脂的釋放，從而加強了胃黏膜表面的流水性。⑤清除氧自由基。非甾體類消炎藥抑制前列腺素合成，故可誘發(fā)潰瘍。除前列腺素外，一些腦腸肽如生長抑素，胰多肽、腦啡肽等也有細胞保護作用。
(6)表皮生長因子：表皮生長因子(EGF)是從唾液腺、十二指腸黏液中的Brunner腺、胰腺等組織分泌的多肽。已有不少報道，EGF在胃腸道內(nèi)與胃黏膜的特異受體結(jié)合而發(fā)揮細胞保護作用。如給予外源性的EGF后，能明顯減輕乙醇、阿司匹林等有害物質(zhì)對胃黏膜的損傷，初步的臨床觀察給消化性潰瘍病人口服EGF后，可促進潰瘍愈合。
EGF保護胃黏膜促進潰瘍愈合的作用，可能與EGF參與胃黏膜上皮細胞再生的調(diào)節(jié)，刺激消化道黏膜DNA合成，促進上皮再生與痊愈有關(guān)，也有報道EGF可使胃黏膜血流量增多。
(二)發(fā)病機制
十二指腸潰瘍多位于球部，以大彎和前壁多見，潰瘍表面一般不超過1cm，胃潰瘍可見于胃竇、體和底部，以角切跡和胃竇多見。損傷的深度可達黏膜肌層，而糜爛只限于黏膜表層。潰瘍基底可分4層，表面覆蓋一層由白細胞、紅細胞和纖維素滲出物形成的膜，第2層為纖維素樣壞死組織，第3層為血管的炎性肉芽組織，第4層為纖維組織。潰瘍愈合過程是先由基底部產(chǎn)生肉芽組織，其后是潰瘍周邊的上皮組織向新生的肉芽組織表面長入并分化，最終覆蓋潰瘍面?；兹庋拷M織增生，繼而形成纖維瘢痕組織。面積較大或多次復發(fā)的潰瘍，由于纖維組織收縮，可使十二指腸球部變形。