腎小管性酸中毒

(一)發(fā)病原因
1.1型(遠(yuǎn)端)腎小管性酸中毒
(1)原發(fā)性：腎小管功能多有先天性缺陷，可為散發(fā)，但大多呈常染色體隱性遺傳。
(2)繼發(fā)性：以腎盂腎炎最常見。
①自身免疫性疾?。焊稍锞C合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、慢性活動(dòng)性肝炎、特發(fā)性高γ球蛋白血癥、冷球蛋白血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺纖維化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、血管炎等。
②與腎鈣化有關(guān)的疾?。杭谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、維生素D中毒、Milk-Alkali綜合征、特發(fā)性高鈣尿癥、遺傳性果糖不耐受癥、Fabry病、Wilson病等。
③藥物或中毒性腎?。簝尚悦顾谺(amfortericin B)、鎮(zhèn)痛藥、鋰(lithium)、棉酚、粗制棉籽油、甲苯環(huán)己氨基磺酸鹽(toluene cyclamate)等。
④遺傳性系統(tǒng)性疾?。篍hlens-Danlos綜合征(皮膚彈性過(guò)度綜合征)、鐮狀細(xì)胞貧血、遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥、Marfan綜合征、骨硬化伴碳酸酐酶Ⅱ缺乏癥、髓質(zhì)海綿腎、髓質(zhì)囊腫病等。
⑤其他：慢性腎盂腎炎、梗阻性腎病、腎移植、高草酸尿癥、麻風(fēng)等。
2.2型(近端)腎小管性酸中毒 單純的HCO3-重吸收缺陷(如碳酸脫氫酶缺乏)很少見，而多種物質(zhì)復(fù)合型重吸收缺陷較為常見。
(1)原發(fā)性：多為常染色體顯性遺傳或散發(fā)性，如腎臟中Na -HCO3-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的編碼基因SLC4A4突變可引起永久性的伴眼病的單純性近端RTA。
(2)一過(guò)性(暫時(shí)性)：多為嬰兒發(fā)生。
(3)碳酸酐酶活性改變或缺乏：如CAⅡ基因突變導(dǎo)致骨硬化、RTA、腦鈣化和鈉潴留。
(4)繼發(fā)性：
①藥物：變質(zhì)的四環(huán)素(tetracycline)、慶大霉素(gentamicin)、乙酰唑胺(acetazolamide，diamox)、對(duì)氨基苯磺酰胺、α氨基對(duì)甲基磺胺醋酸鹽等磺胺類藥物、鏈佐星(streptozotocin)等。
②中毒：鎘、鉛、鋁、汞等。
③遺傳性疾?。弘装彼崮虬Y、酪氨酸尿癥、Lowe綜合征、Wilson病、半乳糖癥、遺傳性果糖不耐受癥、丙酮酸激酶缺乏癥等。
④多發(fā)性骨髓瘤：輕鏈大量從近端小管重吸收而沉著于該處，導(dǎo)致小管上皮細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙。
⑤維生素D缺乏或耐受癥，或某些其他可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的情況，可能與引起Na -K -ATP酶活性降低有關(guān)。
⑥腎小管間質(zhì)性疾病，腎病綜合征，腎淀粉樣變，腎移植等。
3.4型腎小管性酸中毒
(1)醛固酮分泌減少：
①原發(fā)性醛固酮缺乏：Addison病，雙側(cè)腎上腺切除，各種合成腎上腺鹽皮質(zhì)激素的酶,如21-羥化酶缺乏、碳鏈裂解酶缺乏等;催化皮質(zhì)酮18甲基氧化的甲基氧化酶缺陷等。
②長(zhǎng)期大量應(yīng)用肝素可抑制醛固酮合成。
③腎素水平過(guò)低對(duì)醛固酮分泌刺激過(guò)少：糖尿病腎病，腎小管間質(zhì)疾病，藥物(β受體阻滯藥、ACEI或AT1受體阻滯藥等)阻斷或抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用，非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥作用等。
(2)遠(yuǎn)端腎小管對(duì)醛固酮的反應(yīng)減弱(醛固酮耐受)：
①假性低醛固酮血癥：
A.鈉潴留型：以Ⅱ型假性醛固酮減少癥為代表，常是繼發(fā)于慢性腎間質(zhì)疾病(如間質(zhì)性腎炎、腎移植術(shù)后、梗阻性腎病、腎盂腎炎、腎靜脈血栓形成，腎髓質(zhì)壞死等)，極少數(shù)屬常染色體顯性遺傳疾病。有學(xué)者猜想其發(fā)病機(jī)制中可能存在Cl-的重吸收短路(shunt)，使遠(yuǎn)曲小管Cl-重吸收增加，因而管腔負(fù)電勢(shì)減少，K 、H 排泌被抑制，形成腎小管性酸中毒;同時(shí)由于Na 的重吸收也隨Cl-增加，造成水鈉潴留、血容量增多，表現(xiàn)為容量依賴型高血壓。該型RTA對(duì)補(bǔ)充外源性鹽皮質(zhì)激素作用不明顯，而噻嗪類利尿藥通過(guò)抑制氯的重吸收可使癥狀得以不同程度的緩解。
B.鹽丟失型：以Ⅰ型假性醛固酮減少癥(Cheek-Perry綜合征)為典型，多屬常染色體顯性或隱性遺傳疾病，為腎遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞高親和力或Ⅰ型鹽皮質(zhì)激素(醛固酮)受體缺陷，細(xì)胞Na -K -ATP酶活性降低甚至缺乏，導(dǎo)致尿Na 排泄增多而H 、K 排泌減少，引起低鈉血癥、低血容量及高鉀性腎小管性酸中毒。該型患者補(bǔ)充外源性鈉鹽可糾正臨床異常。
②藥物或金屬毒物抑制醛固酮作用：典型藥物為螺內(nèi)酯，其他環(huán)孢素A(cyclosporin A)、氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)、三甲氧芐啶(trimethoprim)、鋰鹽等。
③其他：鐮刀細(xì)胞貧血等。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.1型RTA 主要為遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞泌氫能力低下，不能建立或維持管腔內(nèi)外正常的H 濃度梯度，所以既往也稱為梯度缺陷型RTA。主要異常有：
①氫泵障礙或衰竭學(xué)說(shuō);
②被動(dòng)擴(kuò)散增加泵學(xué)說(shuō)：小管泌H 功能正常，但有小管上皮細(xì)胞通透性障礙，分泌至管腔的H 又迅速返漏入上皮細(xì)胞內(nèi);
③基側(cè)膜上的Cl--HCO3-交換障礙;
④速度障礙型(rate defect)：氫泵轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)不能達(dá)到最佳，泌H 速率降低。
目前已有資料表明少數(shù)獲得性遠(yuǎn)端RTA中存在H -ATP酶障礙，而某些常染色體顯性遺傳的遠(yuǎn)端RTA患者中發(fā)現(xiàn)基側(cè)膜上的Cl--HCO3-有交換障礙。
最近有報(bào)道稱干燥綜合征伴經(jīng)典遠(yuǎn)端RTA患者體內(nèi)存在抗碳酸酐酶Ⅱ的自身抗體，可能成為其發(fā)病機(jī)制之一。
酸中毒能激活腎臟緩沖機(jī)制，使尿鈣增多，同時(shí)近端小管對(duì)枸櫞酸的重吸收增加，使尿枸櫞酸含量降低，易形成尿路結(jié)石，后者又會(huì)加重排酸障礙。
2.2型RTA 可能直接或間接通過(guò)影響泌氫、HCO3-生成或返回入血等環(huán)節(jié)而使HCO3-重吸收過(guò)程受阻。
①管腔側(cè)Na -H 逆轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常產(chǎn)生Na -H 交換障礙，泌氫不能進(jìn)行;
②基底膜側(cè)HCO3--Na 協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)異常，使重吸收回細(xì)胞內(nèi)和胞內(nèi)新生成的HCO3-無(wú)法回到血循環(huán);
③管腔側(cè)或細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶活性降低或被抑制，不能產(chǎn)生足夠的HCO3-;
④Na 通透性障礙，H 則無(wú)法通過(guò)Na -H 離子交換而被排出;
⑤細(xì)胞極性障礙;
⑥Na -K -ATP酶活性下降、功能不足，或細(xì)胞內(nèi)ATP生成減少;
⑦管腔側(cè)廣泛轉(zhuǎn)運(yùn)障礙等引起廣泛性酸化功能障礙。
其中前6項(xiàng)機(jī)制引起的RTA在臨床上較少見，表現(xiàn)為單純的腎臟酸化功能障礙，稱為選擇性近端小管RTA，而最后一種機(jī)制則產(chǎn)生非選擇性近端小管RTA，有Fanconi綜合征表現(xiàn)，除腎小管酸中毒外常同時(shí)有低血磷、低血尿酸、高尿磷、高尿鈣、高尿酸尿、葡萄糖尿、氨基酸尿、蛋白尿等。
正常情況下HCO3-在近端小管的重吸收隨濾過(guò)的增加而增多，當(dāng)血HCO3-水平升高到一定程度即最大重吸收閾(正常值約為27mmol/L)時(shí)會(huì)達(dá)到飽和。2型RTA時(shí)該閾值降低至18～20mmol/L，過(guò)多HCO3-未能被重吸收而到達(dá)遠(yuǎn)端小管，使尿液pH值呈堿性。當(dāng)血HCO3-水平降低到一定程度時(shí)近端小管可以將大部分HCO3-重吸收，同時(shí)遠(yuǎn)端小管泌氫功能正常，因而此時(shí)尿液可被酸化，尿pH值呈酸性。
3.混合型腎小管性酸中毒 發(fā)病機(jī)制兼有1型和2型RTA的特點(diǎn)。其遠(yuǎn)端小管酸化障礙較1型重，尿中排出的HCO3-也多(達(dá)濾過(guò)量的5%～10%)，故酸中毒程度比前兩型重，并發(fā)病也較多。
4.4型RTA 是由于醛固酮缺乏或腎小管對(duì)醛固酮作用失敗而使遠(yuǎn)端小管H 、K 排泌減少。醛固酮對(duì)遠(yuǎn)端小管的尿液酸化功能起促進(jìn)作用，表現(xiàn)在：
①直接刺激α細(xì)胞泌氫;
②作用于主細(xì)胞管腔側(cè)的鈉通道及基側(cè)膜上的Na -K -ATP酶而促進(jìn)Na 重吸收，通過(guò)增加管腔側(cè)的負(fù)電勢(shì)而間接刺激H 的排泌;
③通過(guò)影響鉀的代謝，后者可直接影響泌氫或間接通過(guò)醛固酮的作用，如低鉀可直接刺激泌氫卻又抑制醛固酮分泌，因而最終表現(xiàn)出的結(jié)果取決于兩者的共同作用;另一方面，鉀影響腎臟NH4 的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)，也對(duì)H 的排出產(chǎn)生作用。
醛固酮分泌過(guò)少或遠(yuǎn)端腎小管病變使其對(duì)醛固酮的作用反應(yīng)減弱，泌氫減少，出現(xiàn)代謝性酸中毒。另外，醛固酮作用減弱后血鉀升高，抑制了腎間質(zhì)中NH3的生成，尿NH4 排出減少也是重要機(jī)制之一。