巨幼細胞性貧血

【病因】
(一)中醫(yī)
1.稟賦不足 因虛致病，父母體虛，胎中失養(yǎng)，喂養(yǎng)失當等因素，為體質不強的主要原因，可使臟腑失健，氣血不足，陰陽失調。
2.飲食不節(jié) 谷虛氣盛，谷虛氣虛，而氣血精微來源于飲食。攝入不足是本病的重要病因之一。
3.飲食偏嗜 飲食單一或偏食氣味不合，則可導致營養(yǎng)不足，精氣乏源氣血無以化生之變。
4.煩勞過度，損傷五臟 適當的勞作，為人們正常生活以及保持健康所需。
5.大病久病，失于調理 大病久病之后，邪氣過盛，臟所損傷，日久而成虛勞;久病而成虛勞者，隨疾病性質的不同，損耗人體的陰血。
(二)西醫(yī)
巨幼細胞貧血的發(fā)病原因主要是由于葉酸或(及)維生素B12缺乏。
1.葉酸缺乏的病因
(1)攝入不足：葉酸每天的需要量為200～400μg。人體內葉酸的儲存量僅夠4個月之需。食物中缺少新鮮蔬菜、過度烹煮或腌制均可使葉酸丟失。乙醇可干擾葉酸的代謝，酗酒者常會有葉酸缺乏。小腸(特別是空腸段)炎癥、腫瘤、手術切除及熱帶性口炎性腹瀉均可導致葉酸的吸收不足。
(2)需要增加：妊娠期婦女每天葉酸的需要量為400～600μg。生長發(fā)育的兒童及青少年以及慢性反復溶血、白血病、腫瘤、甲狀腺功能亢進及長期慢性腎功能衰竭用血液透析治療的患者，葉酸的需要都會增加，如補充不足就可發(fā)生葉酸缺乏。
(3)藥物的影響：如甲氨蝶呤、氨苯蝶啶、乙胺嘧啶能抑制二氫葉酸還原酶的作用，影響四氫葉酸的生成。苯妥英鈉、苯巴比妥對葉酸的影響機制不明，可能是增加葉酸的分解或抑制DNA合成。約67%口服柳氮磺胺吡啶的患者葉酸在腸內的吸收受抑制。
(4)其他：先天性缺乏5，10-甲酰基四氫葉酸還原酶患者，常在10歲左右才被診斷。有些加強護理病房(ICU)的患者?？沙霈F(xiàn)急性葉酸缺乏。
2.維生素B12缺乏的病因
(1)攝入減少：人體內維生素B12的儲存量約為2～5mg。每天的需要量僅為0.5～1μg。正常時，每天有5～10μg的維生素B12隨膽汁進入腸腔，胃壁分泌的內因子可足夠地幫助重吸收膽汁中的維生素B12。故素食者一般約需10～15年才會發(fā)展為維生素B12缺乏。老年人和胃切除患者胃酸分泌減少，常會有維生素B12缺乏。由于有膽汁中的維生素B12的再吸收(腸肝循環(huán))，這類患者也和素食者一樣，需經過10～15年才出現(xiàn)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)。故一般由于膳食中維生素B12攝入不足而致巨幼細胞貧血者較為少見。
(2)內因子缺乏：主要見于萎縮性胃炎、全胃切除術后和惡性貧血患者。發(fā)生惡性貧血的機制目前還不清楚。患者常有特發(fā)的胃黏膜完全萎縮和內因子的抗體存在，故有人認為惡性貧血屬免疫性疾患。這類患者由于缺乏內因子，食物中維生素B12的吸收和膽汁中維生素B12的重吸收均有障礙。
(3)嚴重的胰腺外分泌不足的患者容易導致維生素B12的吸收不良：這是因為在空腸內維生素B12-R蛋白復合體需經胰蛋白酶降解，維生素B12才能釋放出來，與內因子相結合。這類患者一般在3～5年后會出現(xiàn)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)。由于慢性胰腺炎患者通常會及時補充胰蛋白酶，故在臨床上合并維生素B12缺乏的并不多見。
(4)小腸內存在異常高濃度的細菌和寄生蟲也可影響維生素B12的吸收：因為這些有機物可大量攝取和截留維生素B12。小腸憩室或手術后的盲端襻中常會有細菌滋生以及腸內產生的魚絳蟲，都會與人體競爭維生素B12，從而引起維生素B12缺乏。
(5)先天性轉鈷蛋白Ⅱ(TCⅡ)缺乏及接觸氧化亞氮(麻醉劑)等也可影響維生素B12的血漿轉運和細胞內的利用，亦可造成維生素B12缺乏。
【發(fā)病機制】
巨幼細胞貧血的發(fā)病機制主要是細胞內DNA合成障礙。葉酸缺乏時，細胞內脫氧尿嘧啶核苷(dUMP)轉為脫氧胸腺嘧啶核苷(dTMt)的生化反應受阻。參加正常DNA合成的dTTP被dUTP代替。機體為了修復這些異常的DNA企圖合成新的DNA，但由于體內缺乏葉酸，仍由dUTP代替dTTP進入新的DNA。如此反復不已，造成DNA復制的起點多，新合成的小片段不能接成長的子鏈，存在多處單鏈，在重新螺旋化時，易受機械損傷及破壞。促使染色體斷裂、細胞染色質出現(xiàn)疏松、斷裂等改變。細胞核的發(fā)育停滯，而胞質仍在繼續(xù)發(fā)育成熟。細胞呈現(xiàn)核漿發(fā)育不平衡、細胞體積較正常為大的巨幼型改變，稱為巨幼細胞。這些巨幼細胞均有成熟障礙，表現(xiàn)出無效應生成。骨髓內粒系及巨核系細胞亦有類似的DNA合成障礙和成熟障礙。維生素B12缺乏在發(fā)病機制中的作用，以及維生素B12缺乏如何阻礙葉酸在細胞DNA合成的作用，有多種解釋。比較成熟的是1964年V.Herbert等提出的“甲基四氫葉酸陷阱學說”。他們認為在維生素B12缺乏時，同型(高)半胱氨酸轉變?yōu)榈鞍彼岬倪^程受到阻礙，使甲基四氫葉酸不能形成四氫葉酸。亞甲基四氫葉酸的形成亦減少，間接地影響了DNA的合成，故維生素B12缺乏是間接地阻礙了DNA的合成。
腺苷鈷胺(AdaCbl)是維生素B12的一種形式。AdoCbl作為輔酶參與琥珀酸輔酶A合成的反應，如果AdoCbl缺乏，此反應不能進行，大量丙酰輔酶A堆積，形成的單鏈脂肪酸影響神經髓鞘磷脂的形成，造成神經的脫髓鞘改變，臨床上會出現(xiàn)各種神經系統(tǒng)的癥狀。
巨幼細胞貧血時，骨髓內雖有各階段的巨幼紅細胞增多，仍不能對貧血起到代償作用。這是因為巨幼細胞貧血時，細胞的DNA合成減慢，細胞停留在有絲分裂前期的細胞增多，很多巨型的幼紅細胞在骨髓內未到成熟階段即遭到破壞。鐵代謝動態(tài)的研究顯示為紅細胞的無效應生成。紅細胞的壽命約為正常的1/2～1/3。血漿鐵運轉率比正常人高3～5倍，而幼稚紅細胞對鐵的攝取率不高。血清鐵及轉鐵蛋白飽和度增高，骨髓及肝內均有鐵沉積。
近年的研究提示葉酸缺乏性巨幼細胞貧血時，骨髓紅系造血祖細胞形成BFU-E、CFU-E及CFU-MK的數量較正常明顯增多，而這些造血祖細胞分化發(fā)育至晚期成熟階段的過程中大部分遭到了破壞，出現(xiàn)嚴重的無效造血現(xiàn)象。許多實驗證實是葉酸缺乏時發(fā)生了細胞增殖受抑制和過度凋亡。葉酸缺乏時巨型變細胞染色質的改變，使細胞增殖受抑，可能觸發(fā)凋亡機制，導致細胞過度凋亡，也與巨幼細胞貧血的發(fā)生有一定的關系。
巨幼細胞貧血時粒細胞和血小板亦有減少，可能與骨髓內粒系及巨核系細胞亦有類似的DNA合成障礙和成熟障礙有關。
葉酸及維生素B12缺乏時，非造血組織的細胞DNA合成亦會受到影響。對更新代謝較快的各種上皮細胞(如胃腸黏膜、口腔和陰道的黏膜細胞)影響較明顯，臨床上會出現(xiàn)相應的一些癥狀。