本病發(fā)病緩慢常不被家長(zhǎng)注意。全身癥狀輕重和貧血程度不一定成正比。膚色可蒼黃，口唇、瞼結(jié)膜、甲床蒼白，頭發(fā)黃、細(xì)、干、稀疏，面水腫。常有舌面光滑、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉，偶有吞咽困難、聲音嘶啞?；純嚎沙霈F(xiàn)煩躁不安、疲乏無力、表情滯呆、反應(yīng)遲鈍、兩眼直視、食欲差、嗜睡等癥。心前區(qū)可聞及吹風(fēng)樣收縮期雜音。由于髓外造血的關(guān)系，肝、脾可出現(xiàn)不同程度的腫大，與發(fā)病年齡有關(guān)，年齡越小，肝、脾腫大就越明顯。血小板嚴(yán)重降低時(shí)，皮膚可出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑。白細(xì)胞減少者易患細(xì)菌性感染。維生素Bl2缺乏時(shí)，除也有上述表現(xiàn)外，尚可出現(xiàn)明顯的精神神經(jīng)癥狀?？沙霈F(xiàn)動(dòng)作緩慢、手足無意識(shí)運(yùn)動(dòng)、頭部及肢體顫動(dòng)。震顫初見于手、唇、舌，因反復(fù)震顫而舌系帶可出現(xiàn)潰瘍;繼而上肢、頭部、甚至全身。經(jīng)刺激后可使顫動(dòng)加劇。重癥病例可見四肢屈曲，踝陣攣。長(zhǎng)期缺乏未予補(bǔ)充者，可出現(xiàn)智力障礙。 應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、喂養(yǎng)史以及實(shí)驗(yàn)室檢查來綜合判斷，而實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果是確診本病的主要依據(jù)。根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)，并有典型的血液學(xué)改變：
1.血象 呈大細(xì)胞性貧血(MCV>100fl)，中性粒細(xì)胞分葉過多(5葉者占5%以上或有6葉者)。
2.骨髓 呈增生性貧血且紅系出現(xiàn)典型的巨幼改變就可診斷為巨幼細(xì)胞性貧血。
3.葉酸和(或)維生素B12缺乏 為進(jìn)一步明確是葉酸缺乏還是維生素B12缺乏，可進(jìn)一步做下列各項(xiàng)檢查：
(1)葉酸和維生素B12水平：血清葉酸<6.81nmol/L(3ng/L)，紅細(xì)胞葉酸<227nmol/L(100ng/ml)可確定葉酸缺乏，血清維生素B12<75pmol/L(100pg/L)表示有缺乏，進(jìn)一步測(cè)定血清高半胱氨酸或甲基丙二酸確診。為明確維生素B12缺乏的原因，有條件時(shí)可測(cè)定內(nèi)因子抗體及維生素B12吸收試驗(yàn)。
(2)試驗(yàn)性治療：在無條件進(jìn)行上述各項(xiàng)試驗(yàn)時(shí)，可用試驗(yàn)性治療達(dá)到診斷的目的。生理劑量的葉酸(或維生素B12)只對(duì)葉酸(或維生素B12)缺乏的患者有療效，對(duì)維生素B12(或葉酸)缺乏者無效。用藥后患者的臨床癥狀、血象和骨髓象若有改善和恢復(fù)，則能鑒別開來。葉酸及維生素B12同時(shí)缺乏者也常見，多有膳食質(zhì)量長(zhǎng)期不佳，同時(shí)素食、偏食者，以及一些消化道疾患者。此外，還應(yīng)注意營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血時(shí)，鐵染色、血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度是增高的，否則應(yīng)考慮是否同時(shí)有合鐵可能。

為鑒別維生素Bl2缺乏抑或內(nèi)因子缺乏，可采用57Co標(biāo)記的維生素B l2進(jìn)行Schilling試驗(yàn)。巨幼紅細(xì)胞性貧血應(yīng)與紅白血病、先天性腦發(fā)育不全癥鑒別，紅白血病時(shí)惡性巨幼紅細(xì)胞中，糖原染色(PAS)呈現(xiàn)巨大PAS陽性顆粒，而巨幼紅細(xì)胞性貧血時(shí)卻無此種表現(xiàn);先天性腦發(fā)育不全的智力障礙發(fā)生于出生時(shí)，而巨幼紅細(xì)胞性貧血者的智力下降是繼發(fā)的，出生時(shí)智力正常，不難鑒別。
1.鑒別診斷
(1)全血細(xì)胞減少：巨幼細(xì)胞貧血可以全血細(xì)胞減少，在臨床上需與其他全血細(xì)胞減少的疾病鑒別，如再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征(MDS)、陣發(fā)性血紅蛋白尿(PNH)、脾功能亢進(jìn)等。從臨床表現(xiàn)、血象特點(diǎn)、骨髓形態(tài)及必要實(shí)檢查鑒別并不困難。
(2)病態(tài)造血：葉酸和(或)維生素B12缺乏所致的巨幼細(xì)胞貧血在血細(xì)胞形態(tài)上均有明顯異常，如紅系比例增高且多個(gè)階段的巨幼改變，粒系核巨幼改變及過分葉，巨核多分葉及巨大血小板，MDS、紅白血病(M6)等也可有紅系增多伴紅系巨幼改變等病態(tài)造血。但其血象及骨髓、臨床轉(zhuǎn)歸還有其他特征能夠鑒別。
(3)溶血性貧血：巨幼細(xì)胞貧血有增生性貧血伴輕度黃疸要與溶血性貧血鑒別。
(4)神經(jīng)系統(tǒng)：本病有神經(jīng)系統(tǒng)受累，需與神經(jīng)系統(tǒng)疾病鑒別。嬰兒期病人應(yīng)與腦發(fā)育不全及其他有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的遺傳代謝病進(jìn)行鑒別。較大兒童應(yīng)與神經(jīng)脫髓鞘疾病相鑒別。病因方面鑒別：雖然營(yíng)養(yǎng)性缺乏葉酸、維生素B12是小兒最常見的原因，但應(yīng)當(dāng)與其他原因所致的貧血進(jìn)行鑒別?？蛇M(jìn)行維生素B12吸收試驗(yàn)，異常者給予內(nèi)因子后維生素B12吸收轉(zhuǎn)為正常，則可診斷為內(nèi)因子缺乏。如仍不正常，則可考慮其他原因，如胃、腸道病變或手術(shù)所致，化療藥物、酒精或肝病引起的代謝障礙。
2.特殊類型的巨幼細(xì)胞貧血
(1)麥膠腸病及乳糜瀉(非熱帶性口炎性腹瀉或特發(fā)性脂肪下痢)：麥膠腸病在兒童患者中稱為乳糜瀉。常見于溫帶地區(qū)。特點(diǎn)為小腸黏膜的絨毛萎縮，上皮細(xì)胞由柱狀變成骰狀，黏膜層有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。發(fā)病與進(jìn)食某些谷類物質(zhì)中的麥膠有關(guān)?；颊咄瑫r(shí)對(duì)多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物、維生素以及礦物質(zhì)的吸收均有障礙。臨床表現(xiàn)為乏力、間斷腹瀉、體重減輕、消化不良、腹脹、舌炎和貧血。大便呈水樣或糊狀，量多、泡沫多、臭、有多量脂肪。血象及骨髓象為典型的巨幼細(xì)胞貧血。血清和紅細(xì)胞葉酸水平降低。治療用葉酸治療，不進(jìn)含麥膠的食物亦很重要。
(2)熱帶口炎性腹瀉(熱帶營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血)：本病病因不清。多見于印度、東南亞、中美洲以及中東等熱帶地區(qū)的居民和旅游者。臨床癥狀與麥膠腸病相似。血清葉酸及紅細(xì)胞葉酸水平降低，用葉酸治療加廣譜抗生素能使癥狀緩解及貧血糾正。緩解后應(yīng)用小劑量葉酸維持治療以防止復(fù)發(fā)。
(3)遺傳性乳清酸尿癥：是一種常染色體隱形遺傳性嘧啶代謝異常的疾病。多在嬰兒期起病，除有巨幼細(xì)胞貧血外，常體格發(fā)育遲緩、智力低下，也可有先天畸形及免疫缺陷。尿中有大量乳清酸結(jié)晶?；颊叩难迦~酸或維生素B12的濃度并不低，用葉酸或維生素B12治療無效，用尿嘧啶核苷或酵母治療可糾正貧血。
(4)幼年惡性貧血：幼年惡性貧血指嬰兒先天性缺少內(nèi)因子的純合子狀態(tài)，不能吸收維生素B12而發(fā)生的惡性貧血。其父母和兄弟姊妹中可發(fā)現(xiàn)內(nèi)因子分泌的缺陷。其血清中也不存在抗壁細(xì)胞和抗內(nèi)因子的抗體。本病需與兒童惡性貧血相鑒別。后者年齡在10歲以上，有胃黏膜萎縮、胃酸缺乏、血清中有抗體。
(5)惡性貧血：大部分病因是由于淋巴細(xì)胞介導(dÇŽo)的免疫反應(yÄ«ng)使胃壁細(xì)胞破壞造成。因手術(shù)切除胃組織引起的內(nèi)因子缺少不屬于惡性貧血。多數(shù)病人在50～70歲發(fā)ç—…。白種人發(fā)病率高，而亞洲人少見。臨床表現(xiàn)有貧血、胃腸道癥狀、神經(jÄ«ng)系統(tÇ’ng)癥狀和體征。如乏力、氣短，重者心功能不全、食欲不振、舌炎等。在兒童和嬰兒這些癥狀不明顯，年幼兒有生長(zhÇŽng)緩慢及精神發(fā)育遲緩。診斷同維生素B12缺乏性巨幼細(xì)胞貧血，同時(shí)可有胃黏膜萎縮，胃酸減少，血及胃液壁細(xì)胞抗體及內(nèi)因子抗體陽性。Schilling試驗(yàn)異常表明有維生素B12吸收不良，給予內(nèi)因子后可以糾正，此試驗(yàn)可確定缺乏內(nèi)因子。治療病人需要終身維生素B12補(bÇ”)充治療，不應(yÄ«ng)口服給藥，每月肌注維生素B12 100μg，神經(jÄ«ng)系統(tÇ’ng)癥狀明顯的用藥量應(yÄ«ng)增大至1mg。
(6)遺傳缺陷： ①家族性選擇性維生素B12吸收不良癥：為常染色體隱性遺傳，回腸黏膜細(xì)胞缺少內(nèi)因子-B12復(fù)合物的受體，或受體量正常，但功能不正常。1～15歲起病，多數(shù)在嬰兒期起病，表現(xiàn)維生素B12缺乏性巨幼細(xì)胞貧血，持久的蛋白尿，胃、腸黏膜組織學(xué)正常，胃酸和內(nèi)因子分泌正常，無內(nèi)因子抗體，Schilling試驗(yàn)表現(xiàn)維生素B12吸收障礙，且不能被內(nèi)因子糾正。病人須終身用維生素B12進(jìn)行補(bÇ”)充治療。 ②遺傳性轉(zhuÇŽn)鈷胺Ⅱ缺乏癥：為常染色體隱性遺傳，在出生后3～4周發(fā)ç—…，有嘔吐，腹瀉，生長(zhÇŽng)ç·©æ…¢，虛弱及蒼白，出現(xiàn)重度、典型的巨幼細(xì)胞性貧血，神經(jÄ«ng)系統(tÇ’ng)癥狀在幾個(gè)月后出現(xiàn)。血清維生素B12及胃酸分泌均正常，也未證明存在內(nèi)因子及壁細(xì)胞抗體。本病的發(fā)生與維生素B12的吸收不良和利用障礙有關(guān)。每周注射2000μg維生素B12可使血液學(xué)的變化獲得緩解。 ③甲基丙二酸尿癥：為常染色體隱性遺傳?；純撼錾鷷r(shí)正常，但隨蛋白質(zhì)攝入很快出現(xiàn)嗜睡，生長(zhÇŽng)ç·©æ…¢，肌張力低下，呼吸窘迫，反復(fù)嘔吐及脫水。病人有血、尿甲基丙二酸的明顯升高，此外還有血、尿酮體和甘氨酸升高，血氨升高，代謝性酸中毒。發(fā)病原理是由于甲基丙二酰輔酶A轉(zhuÇŽn)位酶的酶蛋白構(gòu)造發(fā)生變化，對(duì)維生素B12的親和力降低所致，維生素B12有短暫療效。變位酶完全缺乏的病人對(duì)維生素B12治療無反應(yÄ«ng)，因此必須限制經(jÄ«ng)丙酸途徑代謝的氨基酸的攝入，如纈氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸及蘇氨酸等。本病預(yù)后不良。 ④腺苷鈷胺缺陷(cblA病及cblBç—…)：為常染色體隱性遺傳。細(xì)胞線粒體內(nèi)不能合成腺苷鈷胺，使甲基丙二酰輔酶A變位酶不能有正常功能。嬰兒期發(fā)ç—…，其臨床表現(xiàn)與變位酶缺陷相同，但病情較輕，病情的輕重與對(duì)維生素B12治療的反應(yÄ«ng)性有關(guān)?？梢杂们桠挵泛土u鈷胺進(jìn)行治療。 ⑤腺苷鈷胺-甲基鈷胺聯(lián)合缺陷(cblCç—…，cblD病及cblFç—…)：可能在甲基鈷胺及腺苷鈷胺合成階段前的酶存在缺陷，使細(xì)胞內(nèi)不能合成這兩種鈷胺。起病于嬰兒早期。cdlD病起病稍晚。除有腺苷鈷胺缺陷的特點(diÇŽn)以外，病人還有同型胱氨酸血(å°¿)癥及低甲硫氨酸血癥，血清B12和葉酸并不降低，且有升高。采用羥鈷胺治療。 ⑥甲基鈷胺缺陷(cblE病及cblGç—…)：為常染色體隱性遺傳。細(xì)胞內(nèi)不能合成甲基鈷胺，使甲硫氨酸合成酶失去功能。2歲以內(nèi)èµ·ç—…，也主要表現(xiàn)巨幼細(xì)胞貧血及神經(jÄ«ng)系統(tÇ’ng)癥狀。有同型胱氨酸血(å°¿)癥及低甲硫氨酸血癥，無血、尿甲基丙二酸升高。鈷胺治療可以改善血液學(xué)異常，但不能改變已經(jÄ«ng)出現(xiàn)的神經(jÄ«ng)系統(tÇ’ng)癥狀。 ⑦亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷：嬰兒發(fā)育落后，有神經(jÄ«ng)系統(tÇ’ng)癥狀，如驚厥、小頭畸形、精神異常等，血清及紅細(xì)胞的葉酸含量異常增高，骨髓可見巨幼紅細(xì)胞，檢查發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)N5-甲基四氫葉酸轉(zhuÇŽn)移酶的活性低于正常，引起N5-甲基四氫葉酸儲(chÇ”)積于體內(nèi)，而其他的活性型葉酸缺乏，結(jié)果造成骨髓內(nèi)巨幼紅細(xì)胞的增生。治療困難。 ⑧谷氨酸亞氨甲基轉(zhuÇŽn)移酶缺陷：患者的智力及身體發(fā)育不全，并伴有貧血，骨髓細(xì)胞輕度巨幼變。血清內(nèi)的葉酸濃度盡管增高，可是由尿內(nèi)排泄的亞胺甲?；劝彼釁s異常多。這是由于亞胺甲基轉(zhuÇŽn)移酶的活性降低，使組氨酸的代謝發(fā)生障礙，因而導(dÇŽo)致中間代謝產(chÇŽn)物亞胺甲?；劝彼岬呐判乖黾铀隆?/p>