能夠引起RTA的致病因素和原發(fā)病很多，當(dāng)有這些因素存在或發(fā)生作用時，出現(xiàn)高氯性代謝性酸中毒。小兒生長發(fā)育落后，厭食，惡心，乏力，多尿煩渴及尿比重低或脫水。輕度腎功能減損即出現(xiàn)了嚴(yán)重的骨病，患兒有頑固性佝僂病，年長兒也可出現(xiàn)佝僂病、病理性骨折，出現(xiàn)腎鈣化或腎結(jié)石癥。常有一定程度的腎小球功能受損，但本病往往在慢性腎功能不全出現(xiàn)前即有高血氯性代謝性酸中毒及高鉀血癥。腎小球濾過率降低[但通常GFR>20ml/(min·1.73m2)]，而且GFR下降難以解釋酸中毒程度。臨床上常有原因不明的低鉀或高鉀血癥。高鉀血癥可致心律失常或心肌麻痹，如果發(fā)生低鉀血癥可引起肌肉無力，腱反射減弱和癱瘓。血生化和尿pH測定證實有酸中毒及堿性尿。因腎小管酸化功能障礙，有反常性堿性尿或經(jīng)常性堿性尿，尿一般pH≥6.0。人體新陳代謝的總趨勢是產(chǎn)酸多于產(chǎn)堿，成年人普通飲食，每天凈產(chǎn)生非揮發(fā)性酸(主要來源于蛋白質(zhì))1mmol/kg(BW)左右。所以，尿液一般都呈現(xiàn)一定程度的酸性(pH 5.0～6.0)，僅在食用大量蔬菜和水果后或服用堿性藥物后，才呈現(xiàn)一過性堿性尿，而患兒在基礎(chǔ)代謝下，尿pH仍≥6.0。 具備下述4項可確認(rèn)：①高血氯酸中毒;②高血鉀;③尿pH能降到5.5以上;④血清肌酐和尿素氮輕度增高。
1.診斷線索
(1)熟悉RTA的病因：有能夠引起RTA的致病因素和疾病存在時，要時刻注意腎臟的酸化功能，動態(tài)觀察有關(guān)臨床與實驗指標(biāo)，以防漏診。對不完全性腎小管性酸中毒的診斷來說，這一點尤為重要。不完全性TRA雖然臨床上無顯著高氯性代謝性酸中毒，但其潛在的危害性不容忽視，其引起的低鉀血癥可致患兒猝死。
(2)把握RTA的線索：臨床上遇有下列異常時，應(yīng)及時做有關(guān)檢查，以明確有無RTA： ①原因不明的低鉀或高鉀血癥。 ②尿pH經(jīng)常≥6.0。 ③慢性腎功能不全腎小球濾過率>20ml/min時，即出現(xiàn)顯著的代謝性酸中毒。 ④輕度腎功能減損即出現(xiàn)了嚴(yán)重的骨病。
2.定性診斷 遇有RTA的診斷線索后，輔助檢查有下列異常時，RTA多可確診。
(1)反常性堿性尿或經(jīng)常性堿性尿：一般人體尿液pH為5.0～6.0，食用大量蔬菜、水果，或服用堿性藥物后可呈現(xiàn)一過性堿性尿。為排除干擾因素，囑患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)第2次留尿送檢，如基礎(chǔ)代謝下尿pH仍≥6.0，則提示腎小管酸化功能障礙。酸中毒狀態(tài)下，尤其是伴有低鉀血癥時，正常的腎臟能高度酸化尿液，使尿pH降至5.5以下。如酸中毒時，尿pH仍>5.5，則提示腎小管酸化功能障礙(RTA)。但在判斷尿pH的臨床意義時要注意下列幾種情況： ①Ⅱ型RTA患者：血漿HCO3-濃度下降至腎臟HCO3-重吸收閾值以下，尿中HCO3-就不會增加，這時無反常性堿性尿。 ②不完全性RTA患者：不進(jìn)行酸負(fù)荷試驗時，尿pH大多正常。 ③胃腸道HCO3-丟失：胃腸道HCO3-丟失引起的高氯性代謝性酸中毒，常同時伴有缺鈉。這時可因遠(yuǎn)端腎單位管腔內(nèi)N+缺乏，皮質(zhì)集合管內(nèi)Na+依賴性H+、K+排泌受阻，尿液因而不能正常酸化。使用呋塞米或硫酸鈉負(fù)荷后，可使尿pH下降至5.5以下。 ④選擇性醛固酮缺乏癥：由選擇性醛固酮缺乏癥引起的Ⅳ型RTA，因腎單位酸化功能障礙較輕，酸中毒時尿pH可下降到5.0～5.5之間。
(2)高氯性代謝性酸中毒：血HCO3-濃度降低，血氣分析提示代謝性酸中毒，血Cl-濃度增高，血清陰離子間隙(Na+ K+-Cl--HCO3-)正常，伴或不伴鉀代謝異常，排除非腎性酸中毒致病因素(尤其是胃腸道HCO3-丟失)后RTA可以確診。不完全性RTA血HCO3-、Cl-及AG基本正常，但可出現(xiàn)低鉀或高鉀血癥。
(3)尿液陰離子間隙呈正值：尿液中電解質(zhì)保持電中性(陰陽離子等當(dāng)量)。常規(guī)測定的尿電解質(zhì)包括Cl-、K+和Na+，未測定的陰離子(UA)包括HCO3-、SO42-、HPO42-、及有機陰離子等，未測定的陽離子(UC)包括NH4+(以NH4+為主)、Ca2 、Mg2 。尿液中各種電解質(zhì)之間的關(guān)系是Cl-+UA-=Na++K++UC+，UA-UC=Na++K+-Cl?=陰離子間隙。尿液陰離子間隙反映的是未測定的離子之差。該間隙呈正值，說明尿中[HCO3-+SO42-+HPO42-+有機陰離子]>[NH4+Ca2 +Mg2 ]，提示尿中HCO3-排泄增加或(和)NH4+排泄減少，符合RTA的尿液變化。如果該間隙呈負(fù)值，說明尿中很少有HCO3-排泄，同時尿NH4+排泄增加，符合正常腎臟對腎外源性酸中毒的代償反應(yīng)引起的尿液電解質(zhì)濃度變化。所以，正常人NH4Cl負(fù)荷后或腎外源性代謝性酸中毒時，尿陰離子間隙呈負(fù)值(Na++K+-C1-<0)，而RTA時呈正值。值得注意的是，某些通常不在尿中出現(xiàn)的離子(如藥物)如從尿中排泄可干擾結(jié)果的判斷。酮癥酸中毒時，即使正常腎臟NH4代償性排泄增多，也因同時有大量酮體陰離子從尿中排泄而使尿陰離子間隙呈正值。
3.定位診斷 首先根據(jù)RTA患者的臨床特征及病因，建立初步定位診斷印象，然后選用下列試驗加以證實。不完全性RTA的定性與定位診斷均依賴于下列試驗。 (1)確診pRTA的試驗：NaHCO3濾過排泄試驗：正常成人腎小管重吸收HCO3-的閾值(尿中出現(xiàn)HCO3-最低血漿HCO3-濃度)約為24～26mmol/L。輸注NaHCO3使其血漿濃度增高至28mmol/L時(兒童約21.5～22.5mmol/L)，腎小管重吸收達(dá)到最高值(TmHCO3-)。血漿HCO3-在腎閾值以下時，濾過的HCO3-全部被腎小管重吸收，尿中無HCO3-排出。給患者以NaHCO3負(fù)荷，使其血濃度處于不同水平，然后測定血和尿HCO3-濃度、腎小球濾過率，可分別計算HCO3-腎閾值、TmHCO3-和HCO3-濾過排泄分?jǐn)?shù)(FEHCO3-)。 ①腎臟HCO3-閾濃度：正常人普通情況下尿中基本無HCO3-排泄，只有當(dāng)輸注HCO3-使血漿濃度上升后，尿中才有HCO3-出現(xiàn)，說明正常人自然血漿HCO3-濃度略低于腎閾值。pRTA患者雖然血漿HCO3-已經(jīng)顯著下降，不補或稍微補充HCO3-后尿中HCO3-排泄率即顯著增加，說明pRTA患者腎臟HCO3-重吸收閾值顯著降低。 ②HCO3-濾過排泄分?jǐn)?shù)(FEHCO3-)：即單位時間里尿HCO3-排泄量占腎小球濾過量之百分比。當(dāng)血漿HCO3-在腎閾值以下時，F(xiàn)EHCO3-為零。而達(dá)到腎閾值以后的一定范圍內(nèi)，F(xiàn)EHCO3-隨血漿HCO3-濃度的進(jìn)一步升高而相應(yīng)地增加。能反映腎小管HCO3-重吸收減損程度的是血漿HCO3-在正常水平時的FEHCO3-。其計算公式是： FEHCO3-=[血肌酐×尿HCO3-]/[尿肌酐×血HCO3-]×100% pRTA患者在血漿HCO3-濃度處于正常水平時，F(xiàn)EHCO3->15%，嚴(yán)重者可高達(dá)25%，某些輕微的患者只有10%。Ⅳ型RTA在10%以下。dRTA患者FEHCO3-在3%～5%左右。 ③最高HCO3-重吸收率(TmHCO3-)：根據(jù)下列公式計算HCO3-重吸收率： HCO3-重吸收率=血漿HCO3-濃度×腎小球濾過率-尿HCO3-排泄率。隨著血漿HCO3-濃度逐漸升高，如果連續(xù)2次HCO3-重吸收率不變，則前一次血漿HCO3-濃度為TmHCO3-血濃度。pRTA患者該數(shù)值降低，dRTA者輕度降低或正常。值得注意的是，腎小管HCO3-最大重吸收率=單個腎單位小管最大重吸收率×腎單位總數(shù)。所以，在慢性腎功能不全時(腎單位總數(shù)減少)，TmHCO3-也會降低。試驗方法：以4ml/min的速度靜脈滴注5%NaHCO3，使其血漿濃度逐漸上升，每30～60min收集尿液及采血1次，測定血漿和尿的肌酐、HCO3-濃度。
(2)確診dRTA的試驗： ①尿銨排泄率測定：遠(yuǎn)端腎單位排泌的H+一半以上與NH3結(jié)合生成NH4+從尿中排出。測定尿NH4+是反映腎臟凈酸排泄量(可滴定酸+NH4+-HCO3-)的方法之一。正常成人普通飲食下尿銨排泄率為40mmol/24h左右，高蛋白飲食后還會增加。腎外因素引起慢性代謝性酸中毒時，腎小管H+排泌代償性增加，尿銨可增加到200～300mmol/24h。但是，dRTA時尿銨排泄率總是<40mmol/24h。值得注意是，與TmHCO3-一樣，尿銨排泄率也受腎單位總數(shù)的影響，慢性腎衰竭時也會下降。 ②氯化銨(鈣)負(fù)荷試驗：本試驗用于不完全性dRTA的診斷，典型的dRTA已經(jīng)有顯著的代謝性酸中毒沒有必要再做酸負(fù)荷。具體方法如下： A.單劑量氯化銨負(fù)荷試驗：一次口服NH4Cl 0.1g/kg(BW)，服藥后3～8h內(nèi)每小時測尿pH一次。 B.三天氯化銨負(fù)荷試驗：每天口服NH4Cl 0.1/kg(BW)共3天，第3天反復(fù)測定尿pH。 C.氯化鈣負(fù)荷試驗(單天或3天)：劑量與NH4Cl負(fù)荷試驗相同，但胃腸刺激較小。氯化鈣口服之后在小腸內(nèi)發(fā)生下列反應(yīng)，消耗腸道內(nèi)NaHCO3，加重代謝性酸中毒： CaCl2+2NaHCO3←→CaCO3+CO2+H2O+2NaCl 正常人在本試驗出現(xiàn)顯著酸中毒時，尿pH可下降至5.5以下，同時尿銨排泄率也增加到70mmol/24h以上。dRTA患者尿pH持續(xù)>5.5，尿銨<40mmol/24h。 ③碳酸氫鈉負(fù)荷試驗：給予大劑量NaHCO3使其血漿濃度升高到腎閾值以上，讓大量HCO3-進(jìn)入遠(yuǎn)端腎單位后，如該處H+排泌功能及H+梯度的維持能力正常，則有大量H2CO3形成。正常遠(yuǎn)端腎單位上皮細(xì)胞頂膜表面缺乏CA，H2CO3得以排出腎外，在尿路內(nèi)緩慢分解成H-2O和CO2，尿CO2分壓(UPCO2)顯著升高。如遠(yuǎn)端腎小管H+泵功能障礙或反漏增加時則UPCO2不增高。具體試驗方法是： A.靜脈注射法：7.5%NaHCO3以1～2ml/min的速度持續(xù)滴注，待血HCO3-上升后每5～30 min直立位向盛有液狀石蠟的容器中排尿1次，測定尿pH和UPCO2，直至連續(xù)3次尿pH達(dá)7.8以上為止。在后兩次留尿中間抽血測PCO2。 B.口服法：試驗日晚禁水，分次口服NaHCO3 200mmol(1gNaHCO3=12mmol HCO3-)，次日晨留尿及抽血測PCO2。正常人尿HCO3-增至150mmoL/L或尿pH>7.8時UPCO2>9.31kPa，或血-尿PCO2差>2.66kPa。dRTA時血-尿PCO2差值<2.0kPa。 ④遠(yuǎn)端腎單位H+、K+排泌刺激試驗：給予某些藥物負(fù)荷之后，增加遠(yuǎn)端腎單位管腔內(nèi)Na+濃度，促進(jìn)皮質(zhì)集合管形成跨膜電位差，管腔內(nèi)電位降低，刺激該處的電壓依賴性H+、K+離子排泌。常用的方法有： A.中性磷酸鈉負(fù)荷試驗：將中性磷酸鈉溶于生理鹽水中，以150μmol/min的速度靜脈滴注30mmol中性磷酸鈉后抽血及留尿送檢。Na2HPO4中的Na+被重吸收后，HPO42-接受1個H+生成H2PO4-，后者不易返漏。所以，梯度缺陷不會影響試驗結(jié)果。當(dāng)尿磷酸鹽達(dá)20～30mmol/L時，UPCO2比BPCO2高3.99kPa，dRTA時應(yīng)低于3.33kPa。 B.硫酸鈉負(fù)荷試驗：低鈉飲食數(shù)天，試驗前12h口服9α-氟氫皮質(zhì)酮1mg，或于試驗前12h和4h分別肌注去氧皮質(zhì)酮5mg，試驗開始后在40～60min內(nèi)靜滴4%硫酸鈉500ml，滴完后收集2～3h尿送檢。本試驗結(jié)果不受梯度缺陷的影響(硫酸鹽不易返漏)。如尿pH>5.5，提示dRTA。 C.呋塞米負(fù)荷試驗：呋塞米抑制髓襻升支粗段Cl-重吸收，Na+重吸收因而減少，使Na+進(jìn)入遠(yuǎn)端腎單位增加。靜脈給予呋塞米1～1.5mg/kg，30min后反復(fù)留尿送檢。呋塞米使正常人尿K+排泄增加，不僅與皮質(zhì)集合管腔內(nèi)產(chǎn)生負(fù)電位有關(guān)，而且還與增加集合管內(nèi)尿流速度有關(guān)。尿流速度越快，K+排泌越多。遠(yuǎn)端腎單位H+、K+排泌刺激試驗結(jié)果的判斷應(yīng)以自身對照為準(zhǔn)，因為這有利于排除腎功能不全(腎單位數(shù)減少)對某些指標(biāo)的影響。所以，在試驗開始前都要常規(guī)留血和尿標(biāo)本。這類試驗的判斷指標(biāo)包括遠(yuǎn)端腎單位的H+排泌功能和K+排泌功能兩類。前者包括觀察試驗前后尿pH、尿銨排泄、UPCO2或U-BPCO2等;后者包括尿K+排泄率及K+濾過排泄分?jǐn)?shù)。遠(yuǎn)端腎單位酸化功能正常者這類負(fù)荷試驗之后尿pH<5.5，尿銨排泄率、UPCO2、尿凈酸排泌率、尿鉀排泄率和K+濾過排泄分?jǐn)?shù)均較試驗前顯著增加;而dRTA患者則出現(xiàn)H+排泌障礙的表現(xiàn)，可伴有或者不伴有K+排泌障礙。伴有K+排泌障礙者可診斷為Ⅳ型RTA。

診斷本病時應(yīng)注意與高血鉀遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒鑒別。兩者均表現(xiàn)為高血鉀和酸中毒，但本病在酸血癥時，尿pH<5.5，而且如果腎小球濾過率無明顯下降(>40ml/min)，在堿化尿液后，尿與血CO2分壓之差>2.66kPa(20mmHg)。當(dāng)尿HCO3-丟失增多而血HCO3-濃度正常時，易與pRTA混淆，鑒別要點在于本病在酸血癥時，NH4+排出減少，可用硫酸鈉滴注試驗鑒別。