(一)治療
30年前患原發(fā)性肺動脈高壓是災(zāi)難性的，預(yù)后十分險惡。當(dāng)今如能早期診斷，及時治療，約10%～20%患者的病情可停止發(fā)展，甚至有某種程度的恢復(fù)。
治療的目的：因原發(fā)性肺動脈高壓的病因不清，治療帶有經(jīng)驗(yàn)性質(zhì)。從組織學(xué)特征上考慮，“原發(fā)性肺動脈高壓”的組成包括血栓栓塞、致叢性、肺靜脈堵塞性及其他疾病。治療主要應(yīng)針對血管收縮、內(nèi)膜損傷、血栓形成及心功能不全等方面進(jìn)行，旨在恢復(fù)肺血管的張力、阻力和壓力，改善心功能，增加心排血量，提高生存質(zhì)量;建立長期的治療方案使增生的內(nèi)膜、肥厚的中層，甚至更嚴(yán)重的形態(tài)學(xué)改變得以減輕或消失。正確的治療應(yīng)包括急性血管反應(yīng)性試驗(yàn)和長期藥物治療等。
1.血管擴(kuò)張藥 據(jù)推測，肺血管張力的改變至少在某些原發(fā)性肺動脈高壓肺血管阻力增加中起重要作用。目前普遍的看法是首先肺小動脈出現(xiàn)內(nèi)膜損傷，繼而平滑肌發(fā)生改變，其過程有3種可能：①原發(fā)損傷是肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，增生的內(nèi)皮引起肺血管收縮或通過釋放血管收縮物質(zhì)，或與血小板相互作用增加血栓素A2的生成，使內(nèi)皮不能產(chǎn)生血管擴(kuò)張物質(zhì)，如依前列醇(前列環(huán)素)或內(nèi)皮舒張因子等;②起始改變是嚴(yán)重而持久的肺血管收縮伴內(nèi)皮損傷，而哪一種病理生理的后果導(dǎo)致肺動脈高壓，凡能減少肺小動脈張力的治療都是有益的。
(1)肺血管反應(yīng)性的測定：一般相信，于疾病早期初始病變在內(nèi)膜抑或在平滑肌，血管收縮總是經(jīng)常存在的，以血管擴(kuò)張劑治療可使收縮減輕;而在疾病的晚期，由于內(nèi)膜纖維化和肥厚的中層纖維化或血栓形成限制了血管的擴(kuò)張和血管的反應(yīng)性，對治療反應(yīng)不佳，甚至出現(xiàn)矛盾反應(yīng)。因此，對原發(fā)性肺動脈高壓患者，如有可能，在確定長期血管擴(kuò)張藥治療前都應(yīng)做右心導(dǎo)管檢查，以檢測肺血管的反應(yīng)性。
①急性藥物試驗(yàn)：理想的藥物試驗(yàn)應(yīng)提供以下信息：
A.是否存在肺血管收縮;
B.是否存在固定的肺血管結(jié)構(gòu)改變;
C.預(yù)后判定;
D.應(yīng)用血管擴(kuò)張藥的安全性。
②急性藥物試驗(yàn)與長期治療效果：急性試驗(yàn)的結(jié)果可比較準(zhǔn)確地預(yù)測患者的長期療效。
③有無固定性肺血管結(jié)構(gòu)改變：雖然對血管擴(kuò)張藥缺乏反應(yīng)則認(rèn)為有進(jìn)行性肺血管病變，但缺少反應(yīng)也可能是由于內(nèi)皮損傷或血管功能不全，不一定都是血管結(jié)構(gòu)固定性阻塞。盡管如此，血管擴(kuò)張藥通過引起血流動力學(xué)改變可能區(qū)別阻塞與內(nèi)皮損傷。
④對血管擴(kuò)張藥的急性反應(yīng)與預(yù)后判斷：一組患者隨診2年，發(fā)現(xiàn)急性試驗(yàn)反應(yīng)良好者平均生存時間比無反應(yīng)者長。亦有作者比較觀察了15例原發(fā)性肺動脈高壓患者的血管反應(yīng)性、預(yù)后與形態(tài)學(xué)間的關(guān)系，平均隨訪22個月，結(jié)果6例穩(wěn)定或改善;9例惡化或死亡。穩(wěn)定好轉(zhuǎn)組內(nèi)膜占動脈壁截斷面積為(10.1±7.7)%，而惡化死亡組為(25.6±15.8)%。
⑤血管擴(kuò)張藥急性試驗(yàn)的安全性：原發(fā)性肺動脈高壓患者右心導(dǎo)管檢查術(shù)的危險性較小，美國國家前瞻性研究187例診斷性檢查無1例死亡。另報道417例血管擴(kuò)張藥急性試驗(yàn)過程中死亡2例，病死率小于0.5%。試驗(yàn)過程常見的副作用還有體循環(huán)低血壓，肺動脈壓矛盾性升高及氧分壓進(jìn)一步下降等，停藥后多能自然恢復(fù)。
⑥血管擴(kuò)張藥急性試驗(yàn)的血流動力學(xué)反應(yīng)：幾乎所有用于治療原發(fā)性肺動脈高壓的藥物都來自抗高血壓藥，事實(shí)上，肺血管擴(kuò)張藥的劑量多是以體循環(huán)血壓的下降來確定。迄今，除氧氣及一氧化氮外，尚無其他藥物能選擇性地作用于肺循環(huán)，遺憾的是，急性吸氧試驗(yàn)對原發(fā)性肺動脈高壓一般無明顯反應(yīng)。一氧化氮吸入常用濃度為20～40ppm，15～30min，多有良好反應(yīng)。
血管擴(kuò)張藥通?？梢?類血流動力學(xué)反應(yīng)，一類可能有好處，兩類有危險。A.良好反應(yīng)患者肺動脈和體動脈血管床擴(kuò)張，心排血量增加，肺動脈壓明顯下降，體動脈壓下降輕微;B.不良反應(yīng)者體動脈擴(kuò)張，肺動脈固定不變，心排血量不增加，體動脈壓急劇下降;C.另一類不良反應(yīng)者體動脈擴(kuò)張，心排血量增加，肺血管擴(kuò)張不充分，肺動脈高壓進(jìn)一步加重。至少肺動脈壓下降22%，肺血管阻力下降36%才能認(rèn)為反應(yīng)良好。
前列腺素(PGI2，PGE1)作為血管擴(kuò)張療法的指導(dǎo)用藥可能是一較好的急性試驗(yàn)用藥物，出現(xiàn)血流動力學(xué)反應(yīng)迅速，半壽期短，作用時間僅5～10min。另外可用的藥物還有硝苯地平和雙肼屈嗪。
(2)血管擴(kuò)張藥的長期血流動力學(xué)反應(yīng)：血管擴(kuò)張藥急性血流動力學(xué)反應(yīng)可預(yù)測原發(fā)性肺動脈高壓患者的長期預(yù)后，也可提供組織學(xué)改變的基本線索，但長期應(yīng)用血管擴(kuò)張藥能否延長患者的生命尚無前瞻性、有對照的研究報道。血管擴(kuò)張藥長期治療反應(yīng)良好者，急性試驗(yàn)不應(yīng)沒有肺血管阻力下降。藥物試驗(yàn)對患者的慢性治療將會減少用藥的危險性，帶來潛在的好處。Kreiner隨機(jī)觀察8例原因不明的肺動脈高壓患者對7種不同藥物的急性血流動力學(xué)作用(硝苯地平、氨力農(nóng)、異丙腎上腺素，地爾硫卓、前列腺素、雙肼屈嗪及硝酸甘油)。良好反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)是肺血管阻力下降大于基線值的30%。整體結(jié)果是，肺血管阻力下降從硝酸甘油的(9±12)%到前列腺素的(38±23)%。個體對各藥物的反應(yīng)和個體間對同一藥物的反應(yīng)變異性難以預(yù)料。反應(yīng)最好的藥物是前列腺素(5例);無反應(yīng)的藥物是雙肼屈嗪和硝酸甘油(0例)。2例患者對所有藥物均無反應(yīng)。肺血管阻力下降大于30%者共16例次。肺動脈平均壓平均下降從6.54±1.10到5.24±0.85kPa (49.1±8.2到39.4±6.4)mmHg;心臟指數(shù)從2.5±0.6/(min·m2)增至3.4±0.81/(min·m2)就總體血流動力學(xué)作用來看，地爾硫卓、血栓素合成抑制劑(CGS 13080)及維拉帕米(異搏定)的療效不佳，而異丙腎上腺素長期應(yīng)用雖可改善血流動力學(xué)狀態(tài)，但常因副作用而不能耐受。前列腺素慢性靜脈滴注雖可改善患者的體力耐量，但使用不便，且常招來感染等并發(fā)癥。硝苯地平和地爾硫卓的作用較好。血管擴(kuò)張藥的聯(lián)合應(yīng)用可能增強(qiáng)藥物的治療作用并減少副作用。長期服用血管擴(kuò)張藥的患者應(yīng)定期做血流動力學(xué)復(fù)查，以確定是否繼續(xù)用藥。
血管擴(kuò)張藥用于治療原發(fā)性肺動脈高壓已逾40年，先后用過多種藥物，較常用的藥物分類介紹如下。
①β-腎上腺素能受體興奮劑：異丙腎上腺素舌下含服l0mg，通常只降低肺血管阻力，而肺動脈壓不變甚或升高，系心排血量增加之故;少數(shù)患者也可見肺血管阻力和壓力同時下降。長期服用可改善血流動力學(xué)，但常因心悸、震顫、心絞痛等并發(fā)癥而不能堅持應(yīng)用，該藥可改善癥狀而不能延長生命，目前已被其他血管擴(kuò)張藥所代替。
②α-腎上腺素能受體阻滯劑：酚妥拉明中等程度降低肺動脈壓和阻力，但可誘發(fā)立位性低血壓。酚芐明是一長效α-腎上腺素能受體阻斷劑，也有降低肺動脈壓和阻力的作用。
③鈣通道阻滯劑：常用的有硝苯地平和地爾硫卓及其長效劑型，可降低靜息和運(yùn)動過程肺動脈壓和阻力，作用大于肼屈嗪，對體循環(huán)壓影響較小。硝苯地平的急性擴(kuò)血管作用大于地爾硫卓，它雖可進(jìn)一步惡化通氣/灌注比值，但由于心排血量增加，混合靜脈血氧分壓升高，動脈血氧分壓還有提高，改善運(yùn)動量，有時對心臟功能不全患者表現(xiàn)出一定的抑制作用。也有人主張對前列環(huán)素PGl2試驗(yàn)反應(yīng)良好者繼之給以大劑量的地爾硫卓(可達(dá)480～720mg/d)。
④直接作用于平滑肌的血管擴(kuò)張藥：
A.二氮嗪：能降低肺動脈壓和阻力，改善癥狀和血流動力學(xué)，重癥患者大劑量靜脈給藥發(fā)現(xiàn)心率、心排血量和肺動脈壓增加，也可發(fā)生體循環(huán)壓力明顯下降。有報道長期口服可降低肺動脈壓，但也可引起外周水腫、糖尿病、體位性低血壓、多毛癥、惡心、嘔吐等。
B.肼屈嗪：自從報道口服該藥降低靜息和運(yùn)動肺血管阻力以來，已被用于臨床，輕癥效果較好，重癥患者肺動脈壓降低不滿意，且可引起明顯的體動脈壓下降。
⑤前列腺素(PGI1，PGE1，2)：雖不是選擇性肺血管擴(kuò)張藥，但它能降低肺循環(huán)阻力和肺動脈壓，并增加心排血量，也不惡化肺通氣/血流比值，副作用相對較小。依前列醇(epoprostenol sodium)是一前列環(huán)素制劑，有報道由23個單位參加，其中19個單位共提供500余例原發(fā)性肺動脈高壓患者服用依前列醇的結(jié)果(盡管該文有一定限制，但仍有參考價值)。年齡18～40歲，32%患者吸入NO做急性藥物試驗(yàn)，少數(shù)用鈣拮抗劑、腺苷、依前列醇及前列腺素E1，也有用吸氧、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其受體抑制劑者。試驗(yàn)反應(yīng)陽性標(biāo)準(zhǔn)為肺動脈壓下降>20%，心排血量增加>20%，肺血管阻力下降>20%或30%，陽性反應(yīng)率各單位不一，從10%到75%，中間值為30%。依前列醇長期治療的初始劑量為(2±1)ng/(kg·min)，平均每天增加1～2ng/(kg·min)，出院時平均劑量為(6.5±2.5)ng/(kg·min)。長期治療平均時間為(3±1)周，中位數(shù)劑量為8ng/(kg·min)，最大為270ng/(kg·min)，70%患者的病情持續(xù)改善。早期副作用有惡心、頭痛、心悸、腹瀉、面紅、下頜痛及低血壓等。同時合用口服血管擴(kuò)張藥者10%～90%，最常用的是鈣通道阻滯劑，全部常規(guī)抗凝，90%用華法林。9個單位做了右心導(dǎo)管復(fù)查，平均隨診時間(7.5±3.8)個月，肺動脈壓平均下降15%～25%，肺血管阻力平均下降>25%，心排血量增加>25%。500例接受長期依前列醇治療者中僅約20%患者從鈣通道阻滯劑治療中獲得長期效果。10余年來顯示，對鈣通道阻滯劑治療無反應(yīng)的原發(fā)性肺動脈高壓患者，長期靜滴依前列醇(前列環(huán)素)可能最為有效。
⑥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：如卡托普利急性血流動力學(xué)效果很小，短期療效不理想。但研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肺動脈高壓患者肺血管內(nèi)皮和中層轉(zhuǎn)換酶表達(dá)增加，神經(jīng)內(nèi)分泌增多，表明血管緊張素Ⅱ可能參與原發(fā)性肺動脈高壓的形成，因此，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療原發(fā)性肺動脈高壓似乎是合乎邏輯的，不一定需引起急性肺血管擴(kuò)張。通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，減少組織及循環(huán)血中血管緊張素Ⅱ含量，同時增加緩激肽及前列環(huán)素水平，限制血管增生和減輕神經(jīng)內(nèi)分泌對血管和心肌的作用，影響疾病的過程。
⑦一氧化氮(NO)：系內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子(EDRF)，有重要的調(diào)節(jié)血管張力作用，是一強(qiáng)力血管擴(kuò)張劑，維持血管床呈相對的松弛狀態(tài)。正常內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO功能喪失，可能引起肺動脈收縮和平滑肌細(xì)胞增生。最近報道，原發(fā)性肺動脈高壓患者一氧化氮合酶水平下降，表明局部NO產(chǎn)量不足可能是本病過程的一部分;也發(fā)現(xiàn)肺血管改變愈重NO合酶愈少。因此，已把NO吸入作為治療原發(fā)性肺動脈高壓的重要方法之一用于臨床。北京阜外心血管病醫(yī)院觀察了9例原發(fā)性肺動脈高壓患者長期吸入NO的療效，濃度為20ppm，每天4h共4周，結(jié)果：肺動脈壓下降11.8%，心排血量增加37.8%。臨床未見明顯毒副作用。因吸入NO是一選擇性肺血管擴(kuò)張劑，對體循環(huán)幾乎無作用，因此該方法小劑量治療原發(fā)性肺動脈高壓無明顯副作用?，F(xiàn)在已知血管擴(kuò)張藥可以引起某些副作用，尤其對重癥不能解釋的肺動脈高壓患者應(yīng)特別注意。常見的副作用有：A.體循環(huán)血壓下降;B.肺動脈壓矛盾性升高;C.低氧血癥加重;D.右心功能惡化;F.猝死等。因此在用藥過程中，特別在初始用藥或增加劑量時應(yīng)在密切觀察下進(jìn)行。
2.抗凝治療 不能解釋的肺動脈高壓所包含的幾種疾病中，無論是慢性多發(fā)性肺血栓栓塞，真正的原發(fā)性肺動脈高壓或是肺靜脈堵塞病都可能有原發(fā)或繼發(fā)性肺血栓栓塞或血栓形成，增加肺循環(huán)阻力和肺動脈壓，抗凝治療對這些患者，特別是血管擴(kuò)張藥治療無效者可能是適宜的。常用的口服抗凝劑是華法林，成人首次劑量約為3～4mg，以后根據(jù)凝血酶原時間、活動度及國際標(biāo)準(zhǔn)化比率調(diào)整劑量，療程6個月到1年。有出血及出血傾向者禁用。
3.心肺移植 原發(fā)性肺動脈高壓患者的預(yù)后不良，僅10%～20%患者經(jīng)血管擴(kuò)張藥等治療病情好轉(zhuǎn)和穩(wěn)定，生存時間超過5年者不及1/3，尤其晚期重癥患者保守治療已無希望，常是心肺或肺或單肺移植的適應(yīng)證。原發(fā)性肺動脈高壓實(shí)施心肺移植的具體指征是心臟指數(shù)小于1.5 L/(kg·m2)，混合靜脈血氧飽和度小于63%，對前列腺素急性藥物試驗(yàn)反應(yīng)不好。Butt和Higenbottam提出原發(fā)性肺動脈高壓的分層治療：不太嚴(yán)重的肺動脈高壓患者，對急性血管擴(kuò)張療法有反應(yīng)，右房壓下降者可用鈣通道阻滯劑，可改善生存機(jī)會和癥狀。比較嚴(yán)重的患者，特別是混合靜脈血氧飽和度低于60%，心臟指數(shù)小于2L者可考慮長期靜滴前列腺素。最嚴(yán)重的患者右房壓升高超過15mmHg考慮行肺或心肺移植。不能接受依洛前列素(iloprost)等前列環(huán)素的患者都應(yīng)給予抗凝治療。
4.心功能不全的治療 對延長患者的生命有一定作用，特別是心功能不全的早期。治療方法與一般心力衰竭者相同，唯血管擴(kuò)張藥的使用宜小量。
(二)預(yù)后
30年前原發(fā)性肺動脈高壓患者的預(yù)后是災(zāi)難性的，癥狀出現(xiàn)后平均只能生存2～3年。近來，通過血管擴(kuò)張藥物的急性試驗(yàn)和長期治療已發(fā)現(xiàn)20%左右患者的病情有所緩解或停止發(fā)展，在一定程度上改善了預(yù)后;單肺移植的成功使器官移植的遠(yuǎn)期生存率明顯提高，這些都給原發(fā)性肺動脈高壓患者的治療帶來希望。