(一)治療
1.根治本病在于重建正常造血組織功能，消除異常造血干/祖細(xì)胞 目前認(rèn)為骨髓移植是惟一可以治愈本病的方法，但是，PNH是一種良性的克隆性疾病，部分患者還有可能自愈，而骨髓移植帶有一定風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)于PNH患者是否進(jìn)行骨髓移植，需考慮多方面因素才能作出決定。隨著骨髓移植技術(shù)的不斷成熟，希望能成為一種安全、有效并為多數(shù)人能接受的治療。近年進(jìn)行移植的患者多是合并骨髓增生低下和反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重血管栓塞的患者。早期的報(bào)道多數(shù)未對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)預(yù)處理而植入同基因或異基因的骨髓，結(jié)果大部分無(wú)效或復(fù)發(fā)。最近已有多篇報(bào)道先進(jìn)行預(yù)處理再作異基因骨髓移植而獲成功的病例。Saso等分析了1978～1995年在國(guó)際骨髓移植登記中心匯集的57例PNH患者，48例接受了來(lái)自兄弟姐妹的HLA相合的骨髓，移植后2年的無(wú)病生存率為56%;2例接受了孿生兄弟的骨髓，分別隨診8、10年依然存活;7例接受其他來(lái)源的骨髓，其中1例移植后已存活5年。治療該病的機(jī)制是什么?Araten DJ等認(rèn)為主要是以下幾個(gè)方面：
①清除了PNH克隆，
②提供了正常的造血干細(xì)胞，
③提供強(qiáng)大的免疫抑制
治療(如ATG、CsA等)，而且，在PNH患者中，最后一點(diǎn)更為重要，認(rèn)為它解除了對(duì)正常細(xì)胞的抑制，使PNH克隆失去了增殖優(yōu)勢(shì)。常見(jiàn)預(yù)處理方案有環(huán)磷酰胺/TBI、氧芬胂(美法侖)/環(huán)磷酰胺等。由于骨髓移植存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，所以從生存曲線看，做骨髓移植的患者的生存率在最早期低于單純支持治療者，但在6年后，移植的患者的遠(yuǎn)期生存機(jī)會(huì)較大。
骨髓移植雖然取得了一定的療效，但畢竟風(fēng)險(xiǎn)大、供者來(lái)源困難。所以，仍需研究其他變通辦法：
①利用自身的造血干/祖細(xì)胞。近年來(lái)從外周血分離早期造血干細(xì)胞的技術(shù)和方法不斷進(jìn)步，自體造血干細(xì)胞的應(yīng)用和凈化技術(shù)的研究，促使我們?cè)O(shè)想從PNH患者的自體外周血分離出造血干細(xì)胞，用適當(dāng)方法去除異常造血干/祖細(xì)胞，擴(kuò)增正常造血干/祖細(xì)胞，然后回輸，希望成為治療本病的一種低風(fēng)險(xiǎn)方法。我院肖娟等2000年的研究表明：自體的正常表型的CD34+細(xì)胞在適當(dāng)條件下培養(yǎng)7天可擴(kuò)增22.5倍，而且可以保持其多向分化潛能。但如前文所述，PNH體內(nèi)的正常造血干/祖細(xì)胞除數(shù)量少外，在生存、增殖和其他生物學(xué)特性方面是否真正正常，尚待進(jìn)一步研究才能付諸實(shí)踐。另外，有人發(fā)現(xiàn)用G-CSF動(dòng)員到外周血中的CD34 細(xì)胞主要是CD59- 者，而非CD59 者，推測(cè)可能是由于異常細(xì)胞缺乏GPI連接的某種黏附因子，因而更容易脫離基質(zhì)而進(jìn)入外周血。若果真如此，則又使實(shí)施本法增加了一個(gè)新問(wèn)題。Prince GM等(1995)也有利用PNH患者自身造血干/祖細(xì)胞治療本病的想法。Stiff P等2000年曾報(bào)道，以自體骨髓細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增，用于大劑量化療后重建造血功能，治療1例乳腺癌獲得成功，說(shuō)明上述設(shè)想有可能實(shí)現(xiàn)。
②用小移植或非清髓性造血干細(xì)胞移植。為避免移植相關(guān)性死亡，Suenaga等2001年報(bào)道1例PNH，用Cladribine、白消安(馬利蘭)、兔ATG作預(yù)處理，然后給予HLA相合兄弟的外周血造血干細(xì)胞，以環(huán)孢素A預(yù)防移植物抗宿主病，無(wú)明顯毒性反應(yīng)，移植14天后，供者細(xì)胞占90%～100%并保持此水平，觀察6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。若能采用非清髓性造血干細(xì)胞移植則較理想，因?yàn)椋?br /> ①移植前預(yù)處理的危險(xiǎn)性較小;
②移植前后都應(yīng)用治療再障的免疫抑制劑，解決了免疫失調(diào)的致病因素;
③對(duì)PNH來(lái)說(shuō)，不需要完全徹底地消滅異常細(xì)胞，因?yàn)楦鶕?jù)對(duì)臨床完全緩解患者的觀察，外周血中仍可有15%以下的異常細(xì)胞，但全無(wú)疾病表現(xiàn)。當(dāng)然，采用非清髓性造血于細(xì)胞移植治療本病尚需更多病例和更長(zhǎng)時(shí)間的觀察。
2.免疫抑制劑治療 根據(jù)國(guó)外和國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白、抗淋巴細(xì)胞球蛋白、環(huán)孢素A等免疫抑制劑治療，對(duì)伴有骨髓增生不良的患者可有一定療效，對(duì)以溶血為主的PNH則無(wú)效或效果較差。然而，根據(jù)雙重發(fā)病機(jī)制的設(shè)想，前述免疫抑制劑的應(yīng)用還是合理的。韓國(guó)Cho SG等2001年報(bào)道，給1例PNH患者用大劑量環(huán)磷酰胺預(yù)處理，然后給予同基因造血干細(xì)胞，結(jié)果緩解后12個(gè)月又復(fù)發(fā)，作者認(rèn)為當(dāng)初應(yīng)加用抗淋巴細(xì)胞球蛋白。另有個(gè)別報(bào)道用抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療后PNH克隆暫時(shí)減少，認(rèn)為可能是抗胸腺細(xì)胞球蛋白激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，使PNH細(xì)胞發(fā)生溶血而導(dǎo)致PNH克隆減少。
3.減輕溶血發(fā)作的方法 平時(shí)應(yīng)注意避免易引起溶血發(fā)作的誘因如感冒、某些藥物等。針對(duì)已經(jīng)發(fā)生的溶血最常用的治療是用腎上腺皮質(zhì)激素，以減少或減輕正在發(fā)生的血紅蛋白尿。開(kāi)始時(shí)可用潑尼松30～40mg，發(fā)作停止后劑量減半，然后逐漸繼續(xù)減量直至最小用量。許多患者無(wú)需維持量，若用潑尼松做維持治療，應(yīng)用最小量。另外常用的還有維生素E，300mg/d，分3次服，但效果并不肯定。國(guó)內(nèi)還有人試用防溶靈(楊梅樹(shù)根皮)、川芎嗪(阿魏酸鈉)山莨菪堿(654-2)、普魯卡因靜脈點(diǎn)滴等。國(guó)外有個(gè)別人試用氨苯砜、甲硝唑，然而大都沒(méi)有充分的理論依據(jù)和多家驗(yàn)證，沒(méi)有公認(rèn)的療效。我院曾對(duì)有持續(xù)不停的嚴(yán)重溶血而骨髓增生良好的PNH患者在頻繁輸紅細(xì)胞的同時(shí)給用小劑量苯丁酸氮芥(瘤可寧)(前蘇聯(lián)曾有人用環(huán)磷酰胺，另有人用巰嘌呤)，設(shè)想能使異常造血細(xì)胞有所減少，有些患者有效;也曾試用過(guò)極小劑量的氯喹，但所試?yán)龜?shù)都很少，很難肯定說(shuō)明效果。有人企圖用聯(lián)合化療的方法以去除異常造血細(xì)胞，結(jié)果病情可有一個(gè)時(shí)期的改善，但異常克隆不能徹底清除，仍不免復(fù)發(fā)，同時(shí)因?yàn)榛煂?duì)正常造血細(xì)胞也有影響，可引起嚴(yán)重骨髓抑制，發(fā)生致死性的感染，應(yīng)該慎行。目前也在研究抑制補(bǔ)體激活的新藥物，有人指出腎上腺皮質(zhì)激素的作用機(jī)制之一也是抑制補(bǔ)體，另外有人提到肝素既可抑制補(bǔ)體又可防治血栓，有一箭雙雕的作用，然而需要進(jìn)一步證實(shí)其真正效果。還有人用細(xì)胞工程的方法將正常細(xì)胞上的CD59轉(zhuǎn)給缺失CD59的異常細(xì)胞，可糾正其對(duì)補(bǔ)體的敏感，但畢竟這只能有暫時(shí)效果，新生的異常細(xì)胞仍無(wú)CD59。
4.貧血的治療 針對(duì)骨髓增生不良可試用司坦唑醇(康力隆)、丙酸睪酮(丙酸睪丸酮)、達(dá)那唑等。若有缺鐵的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)可給小量鐵劑(普通劑量的1/5～1/10，用量大可誘發(fā)血紅蛋白尿)。缺乏葉酸者應(yīng)予補(bǔ)充。嚴(yán)重或發(fā)展較快的貧血可輸紅細(xì)胞或經(jīng)生理鹽水洗滌的紅細(xì)胞，以免誘發(fā)血紅蛋白尿的發(fā)作。近年來(lái)還有人試用大劑量紅細(xì)胞生成素(500U/kg體重，每周3次)，據(jù)說(shuō)用藥半年以后有的患者有效，然而也是例數(shù)不多，不能有肯定結(jié)論。
5.基因治療 用反轉(zhuǎn)錄病毒載體將編碼一種跨膜CD59的基因轉(zhuǎn)入PNH病態(tài)細(xì)胞，結(jié)果跨膜CD59得以表達(dá)，可代替所缺的需GPI連接在膜上的CD59，使細(xì)胞減輕對(duì)補(bǔ)體的敏感性。Nishimura J等2001年報(bào)道，以反轉(zhuǎn)錄病毒為載體，可將含PIG-A基因有效并穩(wěn)定地轉(zhuǎn)入來(lái)自PNH患者的缺失PIG-A基因的多種細(xì)胞株和外周血及骨髓的單個(gè)核細(xì)胞，使其恢復(fù)GPI連接蛋白的表達(dá)，另外也可轉(zhuǎn)入外周血中的CD34 細(xì)胞。提示通過(guò)基因治療使病態(tài)細(xì)胞恢復(fù)是有可能的。
6.并發(fā)癥的處理 感染、血管栓塞、急性腎功能衰竭等均應(yīng)給于相應(yīng)的處理。
(二)預(yù)后
本病屬良性慢性病。多數(shù)患者長(zhÇŽng)期有中、重度貧血，但其中半數(shù)仍可從事日?；顒?dòng)或參加適當(dāng)工作。約10%患者經(jÄ«ng)é•·(zhÇŽng)時(shí)期反復(fù)后獲得緩解或達(dá)到痊愈。由于大都不能歸功于特殊治療，所以多視為自然緩解。這些患者全無(wú)任何PNH表現(xiàn)，沒(méi)有臨床癥狀，補(bÇ”)體敏感試驗(yàn)都陰性，受檢的部分患者中仍有少數(shù)可用流式細(xì)胞儀技術(shù)查到少量PNH異常細(xì)胞。PNH本身很少致命，主要死于并發(fā)癥，在國(guó)å…§(nèi)首位是感染，其次是血管栓塞，還有少數(shù)死于貧血性心臟病、腦出血等。而在歐美本病的首位死因是重要器官的靜脈栓塞，其次是中樞神經(jÄ«ng)系統(tÇ’ng)或胃腸道的出血;另有15%的患者死于心肌梗死或腦血管意外，認(rèn)為與本病無(wú)é—œ(guān)。過(guò)去把PNH也歸入白血病前期，事實(shí)上由PNH轉(zhuÇŽn)為急性白血病者極少。日本報(bào)道的160例中只占2.5%，Hillmen(1995)å ±(bào)道長(zhÇŽng)期追查的80例中無(wú)一例轉(zhuÇŽn)為白血病，在我院長(zhÇŽng)期隨訪的182例中也沒(méi)有一例轉(zhuÇŽn)為急性白血病。因此，由PNH轉(zhuÇŽn)為白血病者雖有報(bào)道，但總體來(lái)說(shuō)æ©Ÿ(jÄ«)會(huì)很小，實(shí)際上不宜將PNH歸入“白血病前期”。根據(jù)é•·(zhÇŽng)期隨訪的結(jié)果分析：英國(guó)80例的估算中數(shù)生存期為10å¹´，28%在診斷后25年仍存活，生存10年以上者中34%最后可獲緩解;我院長(zhÇŽng)期隨訪的182例的估算中數(shù)生存期為15年，診斷后25～30年的存活率仍在50%以上;日本的情況也相似。由此可見(jiàn)，PNH實(shí)際屬于長(zhÇŽng)期慢性良性病。綜合國(guó)å…§(nèi) PNH å ±(bào)道資料，患者約有 1/4 的病程中死亡，主要原因是感染、貧血性心臟病，中樞神經(jÄ«ng)出血，其中以感染過(guò)多，進(jìn)一步減少并發(fā)癥所帶來(lái)的死亡，加強(qiáng)對(duì)癥和支持治療，提高生存質(zhì)量，則有可能長(zhÇŽng)期生存。
國(guó)內(nèi) PNH 約有80%是由再障性貧血轉(zhuǎn)化而來(lái)的。
PNH合并妊娠者易使病情加重及胎兒死亡、流產(chǎn)等，國(guó)外大多主張?jiān)缙诮K止妊娠。但據(jù)我們自己的經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)謹(jǐn)慎處理可以繼續(xù)妊娠，不一定妊娠失敗或給患者帶來(lái)重大的影響。