3診斷要點(diǎn)
3.1實(shí)驗(yàn)室檢查
3.1.1常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：
一般無特殊異常。紅細(xì)胞沉降率（ESR）可正?；蜉p度增快。貧血可由消化道潰瘍、吸收不良、腎臟受累所致，一般情況下少見?？捎休p度血清白蛋白降低，
球蛋白增高，可有多株高γ球蛋白血癥和冷球蛋白血癥。血中纖維蛋白原含量增高。
3.1.2免疫學(xué)檢查：
血清抗核抗體陽性率達(dá)90%以上，核型為斑點(diǎn)型、核仁型和抗著絲點(diǎn)型，抗核仁型抗體對SSc的診斷相對特異?？筍cl-70抗體是SSc的特異性抗體，陽性率為15%-20%，該抗體陽性與彌漫性皮膚硬化、肺纖維化、指趾關(guān)節(jié)畸形、遠(yuǎn)端骨質(zhì)溶解相關(guān)?？怪z點(diǎn)抗體在SSc中的陽性率是15%-20%，是局限性皮膚型SSc的亞型CREST綜合征較特異的抗體，常與嚴(yán)重的雷諾現(xiàn)象、指端缺血、肺動脈高壓相關(guān)?？筊NA聚合酶Ⅰ/Ⅲ抗體的陽性率為4%-20%，常與彌漫性皮膚損害、SSc相關(guān)腎危象相關(guān)。抗u3RNP抗體陽性率為8%，在男性患者中更多見，與彌漫性皮膚受累相關(guān)?？估w維蛋白Th/TO抗體陽性率約5%，與局限性皮膚受累和肺動脈高壓相關(guān)?？筆M/Scl抗體陽性率為1%，見于局限性皮膚型SSc和重疊綜合征（多發(fā)性肌炎/皮肌炎）?？筍SA抗體和（或）抗SSB抗體存在于SSc與干燥綜合征重疊的患者。約30%的患者類風(fēng)濕因子陽性。
3.2病理及甲褶檢查
硬變皮膚活檢見網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多，表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。真皮和皮下組織內(nèi)（也可在廣泛纖維化部位）可見T細(xì)胞大量聚集。甲褶毛細(xì)血管顯微鏡檢查顯示毛細(xì)血管袢擴(kuò)張與正常血管消失。
3.3影像學(xué)檢查
X線檢查可有兩肺紋理增強(qiáng)，也可見網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀致密影，以肺底為著，或有小的囊狀改變。高分辨率CT是檢測和隨訪間質(zhì)性肺病的主要手段，只要可能應(yīng)該檢查。鋇餐檢查可顯示食管、胃腸道蠕動減弱或消失，下端狹窄，近側(cè)增寬，小腸蠕動亦減少，近側(cè)小腸擴(kuò)張，結(jié)腸袋可呈球形改變。雙手指端骨質(zhì)吸收，軟組織內(nèi)有鈣鹽沉積。
3.4診斷標(biāo)準(zhǔn)
目前臨床上常用的標(biāo)準(zhǔn)是1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）提出的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包括以下條件：
?。?）主要條件：近端皮膚硬化：手指及掌指（跖趾）關(guān)節(jié)近端皮膚增厚、緊繃、腫脹。這種改變可累及整個肢體、面部、頸部和軀干（胸、腹部）。
?。?）次要條件：①指硬化：上述皮膚改變僅限手指。②指尖凹陷性瘢痕或指墊消失：由于缺血導(dǎo)致指尖凹陷性瘢痕或指墊消失。③雙肺基底部纖維化：在立位胸部X線片上，可見條狀或結(jié)節(jié)狀致密影，以雙肺底為著，也可呈彌漫斑點(diǎn)或蜂窩狀肺，但應(yīng)除外原發(fā)性肺病所引起的這種改變。
判定：具備主要條件或2條或2條以上次要條件者，可診為SSc。雷諾現(xiàn)象、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、食管蠕動異常、皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化、血清有抗核抗體、抗Scl-70抗體和抗著絲點(diǎn)抗體陽性均有助于診斷。
但是該標(biāo)準(zhǔn)的敏感性較低，無法對早期的硬皮病作出診斷，為此歐洲硬皮病臨床試驗(yàn)和研究協(xié)作組（EULARsclerodermatrialandresearchgroup,EUSTAR）提出了“早期硬皮病”的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)，即如果存在：①雷諾現(xiàn)象；②手指腫脹；③抗核抗體陽性，應(yīng)高度懷疑早期硬皮病的可能；應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的檢查；如果存在下列2項(xiàng)中的任何一項(xiàng)就可以確診為早期硬皮病：①甲床毛細(xì)血管鏡檢查異?；颌谟财げ√禺愋钥贵w，如抗著絲點(diǎn)抗體陽性或抗Scl-70抗體陽性。但早期硬皮病可能與未分化結(jié)締組織病、混合性結(jié)締組織病不易鑒別。
3.5鑒別診斷
本病應(yīng)與假性硬皮病，如硬腫病、硬化性黏液水腫、嗜酸性筋膜炎及腎源性系統(tǒng)性纖維化/腎源性纖維性皮病相鑒別。
4治療方案及原則
雖然近年來SSc的治療有了較大進(jìn)展，但有循證學(xué)證據(jù)的研究仍然很少。皮膚受累范圍及程度、內(nèi)臟器官受累的情況其預(yù)后。早期治療的目的在于阻止新的皮膚和臟器受累而晚期的目的在于改善已有的癥狀。治療措施包括抗炎及免疫調(diào)節(jié)治療、針對血管病變的治療及抗纖維化治療3個方面。
4.1抗炎及免疫調(diào)節(jié)治療
4.1.1糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素對本病效果不顯著，通常對于皮膚病變的早期（水腫期）、關(guān)節(jié)痛、肌肉病變、漿膜炎及間質(zhì)性肺病的炎癥期有一定療效。劑量為潑尼松30-40mg/d，連用數(shù)周，漸減至維持量5-10mg/d。
4.1.2免疫抑制劑：常用的有環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。有報(bào)道對皮膚、關(guān)節(jié)或腎臟病變可能有效，與糖皮質(zhì)激素合用，常可提高療效和減少糖皮質(zhì)激素用量。甲氨蝶呤可能對改善早期的硬化有效，而對其他臟器受累無效。
4.2血管病變的治療
4.2.1SSc相關(guān)的指端血管病變（雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍）：應(yīng)戒煙，手足避冷保暖。常用的藥物為二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，如硝苯地平（10-20mg/次，每日3次），可以減少SSc相關(guān)的雷諾現(xiàn)象的發(fā)生和嚴(yán)重程度，常作為SSc相關(guān)的雷諾現(xiàn)象的一線治療藥物。靜脈注射伊洛前列素0.5-3ng.kg-1.min-1連續(xù)使用3-5d，或口服50-150μg，每日2次，可用于治療SSc相關(guān)的嚴(yán)重的雷諾現(xiàn)象和局部缺血。
4.2.2SSc相關(guān)的肺動脈高壓：主要措施包括：①氧療：對低氧血癥患者應(yīng)給予吸氧。②利尿劑和強(qiáng)心劑：地高辛用于治療收縮功能不全的充血性心力衰竭；此外，右心室明顯擴(kuò)張，基礎(chǔ)心率＞100次/min，合并快速心房顫動等也是應(yīng)用地高辛的指征。對于合并右心功能不全的肺動脈高壓患者，初始的治療應(yīng)給予利尿劑，但應(yīng)注意肺動脈高壓患者有低鉀傾向，補(bǔ)鉀應(yīng)積極且需密切監(jiān)測血鉀。③肺動脈血管擴(kuò)張劑：目前臨床上應(yīng)用的血管擴(kuò)張劑有：鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素及其類似物、內(nèi)皮素-1受體拮抗劑及5型磷酸二酯酶抑制劑等。
鈣離子拮抗劑：只有急性血管擴(kuò)張藥物試驗(yàn)結(jié)果陽性的患者才能應(yīng)用鈣離子拮抗劑治療。對這類的患者應(yīng)根據(jù)心率情況選擇鈣離子拮抗劑，基礎(chǔ)心率較慢的患者選擇二氫吡啶類，基礎(chǔ)心率較快的患者則選擇地爾硫（艸卓），開始應(yīng)用從小劑量開始，在體循環(huán)血壓沒有明顯變化的情況下，逐漸遞增劑量，爭取數(shù)周內(nèi)增加到最大耐受量，然后維持應(yīng)用。應(yīng)用1年以上者還應(yīng)再次進(jìn)行急性血管擴(kuò)張藥物試驗(yàn)重新評價患者是否持續(xù)敏感，只有長期敏感者才能繼續(xù)應(yīng)用。
前列環(huán)素類藥物：目前國內(nèi)只有吸入性伊洛前列素上市。該藥可選擇性作用于肺血管。對于大部分肺動脈高壓患者，該藥可以較明顯降低肺血管阻力，提高心排血量。半衰期為20-25min，起效迅速，但作用時間較短。每天吸入治療次數(shù)為6-9次。每次劑量至少在5-20μg。長期應(yīng)用該藥，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運(yùn)動耐量，改善生活質(zhì)量。
內(nèi)皮素-1受體拮抗劑：內(nèi)皮素-1主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，是一種強(qiáng)的內(nèi)源性血管收縮劑。臨床試驗(yàn)研究表明內(nèi)皮素-1受體拮抗劑可改善肺動脈高壓患者的臨床癥狀和血流動力學(xué)指標(biāo)，提高運(yùn)動耐量，改善生活質(zhì)量和生存率。推薦用法是初始劑量62.5mg，每日2次，連用4周，后續(xù)劑量125mg，每日2次，維持治療。該藥已經(jīng)被歐洲和美國指南認(rèn)為是治療心功能Ⅲ級肺動脈高壓患者的首選治療。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝損害，治療期間應(yīng)至少每月監(jiān)測1次肝功能。
5型磷酸二酯酶抑制劑：
西地那非是一種強(qiáng)效、高選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑。西地那非在歐洲被推薦用于治療SSc相關(guān)的肺動脈高壓，推薦初始劑量20mg，每日3次。常見不良反應(yīng)包括頭痛、面部潮紅等，但一般可耐受。
一氧化氮：一氧化氮是血管內(nèi)皮釋放的血管舒張因子，具有調(diào)節(jié)血管張力、血流、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)傳導(dǎo)等廣泛的生物學(xué)作用。長期吸入一氧化氮可能對肺動脈高壓有一定療效，但仍需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗(yàn)以評估其安全性和有效性。
4.2.3SSc相關(guān)腎危象：腎危象是SSc的重癥，應(yīng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）控制高血壓。即使腎功能不全透析的患者，仍應(yīng)繼續(xù)使用ACEI。激素與SSc腎危象風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，使用激素的患者應(yīng)密切監(jiān)測血壓和腎功能。
4.3抗纖維化治療
雖然纖維化是SSc病理生理的特征性表現(xiàn)，但迄今為止尚無一種藥物（包括D青霉胺）被證實(shí)對纖維化有肯定的療效。轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β在SSc的纖維化發(fā)病機(jī)制中起重要作用，但TGF-β拮抗劑對SSc纖維化是否有效尚有待進(jìn)一步研究。
4.3.1SSc相關(guān)的皮膚受累：有研究顯示甲氨蝶呤可改善早期彌漫性SSc的皮膚硬化，而對其他臟器受累無效。因此，甲氨蝶呤被推薦用于治療彌漫性SSc的早期皮膚癥狀。其他藥物如環(huán)孢素A、他克莫司、松弛素、低劑量青霉胺和靜脈丙種球蛋白（IVIG）對皮膚硬化可能也有一定改善作用。
4.3.2SSc的間質(zhì)性肺病和肺纖維化：環(huán)磷酰胺被推薦用于治療SSc的間質(zhì)性肺病，環(huán)磷酰胺沖擊治療對控制活動性肺泡炎有效。近期的非對照性實(shí)驗(yàn)顯示抗胸腺細(xì)胞抗體和霉酚酸酯對早期彌漫性病變包括間質(zhì)性肺病可能有一定療效。另外，乙酰半胱氨酸對肺間質(zhì)病變可能有一定的輔助治療作用。
4.4其他臟器受累的治療
SSc的消化道受累很常見。質(zhì)子泵抑制劑對胃食管反流性疾病、食管潰瘍和食管狹窄有效。胃平滑肌萎縮可導(dǎo)致胃輕癱和小腸運(yùn)動減弱，促動力藥物如甲氧氯普胺和多潘立酮可用于治療SSc相關(guān)的功能性消化道動力失調(diào)，如吞咽困難、胃食管反流性疾病、飽腹感等。胃脹氣和腹瀉提示小腸細(xì)菌過度生長，治療可使用抗生素，但需經(jīng)常變換抗生素種類，以避免耐藥。
5預(yù)后
SSc一般是慢性病程，預(yù)后與確診的時間密切相關(guān)，出現(xiàn)內(nèi)臟并發(fā)癥影響預(yù)后。最近的數(shù)據(jù)顯示SSc的5年生存率超過80%，但一些亞型的預(yù)后仍較差，如進(jìn)展性的肺動脈高壓2年生存率低于50%。而病死率最高的是合并腎危象，1年生存率低于15%，早期使用ACEI可能改善預(yù)后。SSc病變僅限于皮膚，沒有內(nèi)臟受累的預(yù)后較好。
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