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系統(tǒng)性硬化病的診斷與治療

摘要:SSc最多見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱襲性肢端和面部腫脹,并有手指皮膚逐漸增厚。約70%的患者首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象,雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他病癥狀(手指腫脹、關節(jié)炎、內臟受累)1-2年或與其他癥狀同時發(fā)生。

   1概述

   系統(tǒng)性硬化病(systemicsclerosis,SSc)是一種以皮膚變硬和增厚為主要特征的結締組織病,女性多見,多數發(fā)病年齡在30-50歲。根據患者皮膚受累的情況將SSc分為5種亞型:
 
 ?、倬窒扌云つw型SSc(limitedcutaneousSSc):皮膚增厚限于肘(膝)的遠端,但可累及面部、頸部。
 
 ?、贑REST綜合征(CRESTsyndrome):局限性皮膚型SSc的一個亞型,表現(xiàn)為鈣質沉著(calcinosis,C),雷諾現(xiàn)象(Raynaud,sphenomenon,R),食管功能障礙(esophagealdysmotility,E),指端硬化(sclerodactyly,S)和毛細血管擴張(telangiectasia,T)。
 
 ?、蹚浡云つw型SSc(diffusecutaneousSSc):除面部、肢體遠端外,皮膚增厚還累及肢體近端和軀干。
 
 ?、軣o皮膚硬化的SSc(SScsinescleroderma):無皮膚增厚的表現(xiàn),但有雷諾現(xiàn)象、SSc特征性的內臟表現(xiàn)和血清學異常。
 
 ?、葜丿B綜合征(overlapsyndrome):彌漫或局限性皮膚型SSc與其他診斷明確的結締組織病同時出現(xiàn),包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎或類風濕關節(jié)炎。
 
  2臨床表現(xiàn)
 
  2.1早期癥狀
 
  SSc最多見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱襲性肢端和面部腫脹,并有手指皮膚逐漸增厚。約70%的患者首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象,雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他病癥狀(手指腫脹、關節(jié)炎、內臟受累)1-2年或與其他癥狀同時發(fā)生。多關節(jié)病同樣也是突出的早期癥狀。胃腸道功能紊亂(胃燒灼感和吞咽困難)或呼吸系統(tǒng)癥狀等,偶爾也是本病的首發(fā)表現(xiàn)。患者起病前可有不規(guī)則發(fā)熱、胃納減退、體質量下降等。
 
  2.2皮膚
 
  幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始,手指、手背發(fā)亮、緊繃,手指褶皺消失,汗毛稀疏,繼而面部、頸部受累。患者胸上部和肩部有緊繃的感覺,頸前可出現(xiàn)橫向厚條紋,仰頭時,患者會感到頸部皮膚緊繃,其他疾病很少有這種現(xiàn)象。面部皮膚受累可表現(xiàn)為面具樣面容??谥艹霈F(xiàn)放射性溝紋,口唇變薄,鼻端變尖。受累皮膚可有色素沉著或色素脫失。
 
  皮膚病變可局限在手指(趾)和面部,或向心性擴展,累及上臂、肩、前胸、背、腹和下肢。有的可在幾個月內累及全身皮膚,有的在數年內逐漸進展,有些呈間歇性進展,通常皮膚受累范圍和嚴重程度在3年內達高峰。
 
  臨床上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期。水腫期皮膚呈非可凹性腫脹,觸之有堅韌的感覺;硬化期皮膚呈蠟樣光澤,緊貼于皮下組織,不易捏起;萎縮期淺表真皮變脆,表皮松弛。
 
  2.3骨和關節(jié)
 
  多關節(jié)痛和肌肉疼痛常為早期癥狀,也可出現(xiàn)明顯的關節(jié)炎,約29%可有侵蝕性關節(jié)病。由于皮膚增厚且與其下關節(jié)緊貼,致使關節(jié)攣縮和功能受限。由于腱鞘纖維化,當受累關節(jié)主動或被動運動時,特別在腕、踝、膝處,可覺察到皮革樣摩擦感,SSc早期可有肌痛、肌無力等非特異性癥狀,晚期可出現(xiàn)肌肉萎縮,后者一方面是由于皮膚增厚變硬可限制指關節(jié)的活動,造成局部肌肉失用性萎縮,在彌漫性皮膚型SSc此種情況可發(fā)生于任何關節(jié),以手指、腕、肘關節(jié)多見;另一方面也與從肌腱向肌肉蔓延的纖維化有關,此時病理表現(xiàn)為肌纖維被纖維組織代替而無炎性細胞浸潤。當SSc與多發(fā)性肌炎或皮肌炎重疊時患者可有明顯近端肌無力,血清肌酸激酶持續(xù)增高。長期慢性指(趾)缺血,可發(fā)生指端骨溶解。X線表現(xiàn)關節(jié)間隙狹窄和關節(jié)面骨硬化。由于腸道吸收不良、廢用及血流灌注減少,常有骨質疏松。
 
  2.4消化系統(tǒng)
 
  消化道受累為SSc的常見表現(xiàn),僅次于皮膚受累和雷諾現(xiàn)象。消化道的任何部位均可受累,其中食管受累最為常見。
 
  2.4.1口腔:張口受限,舌系帶變短,牙周間隙增寬,齒齦退縮,牙齒脫落,牙槽突骨萎縮。
 
  2.4.2食管:食管下部擴約肌功能受損可導致胸骨后灼熱感,反酸。長期可引起糜爛性食管炎、出血、食管下段狹窄等并發(fā)癥。下2/3食管蠕動減弱可引起吞咽困難、吞咽痛。組織病理示食管平滑肌萎縮,黏膜下層和固有層纖維化,黏膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營養(yǎng)血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者食管可發(fā)生Barrett化生,這些患者發(fā)生狹窄和腺癌等并發(fā)癥的危險性增高,食管功能可用食管測壓、臥位稀鋇餐造影、食管鏡等方法檢查。
 
  2.4.3小腸:??梢疠p度腹痛、腹瀉、體質量下降和營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是由于腸蠕動緩慢,微生物在腸液中過度增長所致,應用四環(huán)素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現(xiàn)假性腸梗阻,表現(xiàn)為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似,纖維化和肌肉萎縮是產生這些癥狀的主要原因。腸壁黏膜肌層變性,空氣進入腸壁黏膜下面之后,可發(fā)生腸壁囊樣積氣征。
 
  2.4.4大腸:鋇灌腸可發(fā)現(xiàn)10%-50%的患者有大腸受累,但臨床癥狀往往較輕。累及后可發(fā)生便秘、下腹脹滿,偶有腹瀉。由于腸壁肌肉萎縮,在橫結腸、降結腸可有較大開口的特征性腸炎(憩室),如肛門括約肌受累,可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。
 
  2.4.5肝臟和胰腺:肝臟病變不常見,但原發(fā)性膽汁性肝硬化的出現(xiàn)往往都與局限性皮膚型SSc有關。胰腺外分泌機能不全可引起吸收不良和腹瀉。
 
  2.5肺臟
 
  在硬皮病中肺臟受累普遍存在。病初最常見的癥狀為運動時氣促,活動耐受量減低;后期出現(xiàn)干咳。隨病程增長,肺部受累機會增多,且一旦累及,呈進行性發(fā)展,對治療反應不佳。
 
  肺間質纖維化和肺動脈血管病變常同時存在,但往往是其中一個病理過程占主導地位。在彌漫性皮膚型SSc伴抗拓撲異構酶Ⅰ(Scl-701)陽性的患者中,肺間質纖維化常常較重;在CREST綜合征中,肺動脈高壓常較為明顯。肺間質纖維化常以嗜酸性肺泡炎為先導。在肺泡炎期,高分辨率CT可顯示肺部呈毛玻璃樣改變,支氣管肺泡灌洗可發(fā)現(xiàn)灌洗液中細胞增多。胸部X線片示肺間質紋理增粗,嚴重時呈網狀結節(jié)樣改變,在基底部最為顯著。肺功能檢查示限制性通氣障礙,肺活量減低,肺順應性降低,氣體彌散量減低。體檢可聞及細小爆裂音,特別是在肺底部。閉塞、纖維化及炎性改變是肺部受累的原因。
 
  肺動脈高壓常為棘手問題,它是由于肺間質與支氣管周圍長期纖維化或肺間小動脈內膜增生的結果。肺動脈高壓常緩慢進展,除非到后期嚴重的不可逆病變出現(xiàn),一般臨床不易察覺。無創(chuàng)性的超聲心動檢查可發(fā)現(xiàn)早期肺動脈高壓。尸解顯示約29%-47%患者有中小肺動脈內膜增生和中膜黏液瘤樣變化。心導管檢查發(fā)現(xiàn)33%患者有肺動脈高壓。
 
  2.6心臟
 
  病理檢查80%患者有片狀心肌纖維化。臨床表現(xiàn)為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律、竇性心動過速、充血性心力衰竭,偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯示約半數病例有心包肥厚或積液,但臨床心肌炎和心包填塞不多見。
 
  2.7腎臟
 
  SSc的腎病變以葉間動脈,弓形動脈及小動脈為最著,其中最主要的是小葉間動脈。血管內膜有成纖維細胞增殖、黏液樣變、酸性黏多糖沉積及水腫,血管平滑肌細胞發(fā)生透明變性,血管外膜及周圍間質均有纖維化,腎小球基底膜不規(guī)則增厚及劈裂。
 
  SSc腎病變臨床表現(xiàn)不一,部分患者有多年皮膚及其他內臟受累而無腎損害的臨床現(xiàn)象;有些在病程中出現(xiàn)腎危象,即突然發(fā)生嚴重高血壓,急進性腎功能衰竭,如不及時處理,常于數周內死于心力衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可無癥狀,但大部分患者感疲乏加重,出現(xiàn)氣促、嚴重頭痛、視力模糊、抽搐、神志不清等癥狀。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)肌酐正?;蛟龈?、蛋白尿和(或)鏡下血尿,可有微血管溶血性貧血和血小板減少。
 
  2.8其他表現(xiàn)
 
  2.8.1神經系統(tǒng)病變:在彌漫性皮膚型SSc的早期階段可出現(xiàn)正中神經受壓、腕管綜合征。在急性炎癥期后,這些癥狀常能自行好轉。可出現(xiàn)孤立或多發(fā)單神經炎(包括腦神經),這常與某些特異的抗體如抗u1RNP抗體相關。SSc可出現(xiàn)對稱性周圍神經病變,可能與合并血管炎有關。
 
  2.8.2口干和眼干:口干、眼干很常見,與外分泌腺結構破壞有關,如能滿足干燥綜合征的診斷標準,可診斷重疊綜合征。
 
  2.8.3甲狀腺功能低下:20%-40%的患者有甲狀腺功能減退,這與甲狀腺纖維化或自身免疫性甲狀腺炎有關,病理表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤。半數患者血清中可有抗甲狀腺抗體。
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