【病因?qū)W】

　　本病病因迄今仍不十分明了，主要是因動物模型與臨床間差異較大。從現(xiàn)今的資料看，胰腺炎的病因與下列因素有關。

　　1.梗阻因素

　　由于膽道蛔蟲、乏特氏壺腹部結(jié)石嵌頓、十二指腸乳頭縮窄等，而致膽汁返流。但這種現(xiàn)象不能解釋：①30%左右的膽、胰管非共同通道的病例;②尸檢膽道無異常改變，而又無酗酒史者何以發(fā)生急性胰腺炎;③胰導管結(jié)扎后，一般發(fā)生慢性胰腺炎，而少有發(fā)生急性胰腺炎者。因此認為在一般情況下膽汁逆流入入胰管并不發(fā)生胰腺炎，必須造成胰管內(nèi)一個高壓環(huán)境，如膽管下端明顯梗阻，膽道內(nèi)壓力甚高，高壓的膽汁逆流胰管，造成胰腺腺泡破裂，胰酶進入胰腺間質(zhì)而發(fā)生胰腺炎。動物實驗證明，低壓灌注胰管無急性胰腺炎發(fā)生，當壓力過高時則出現(xiàn)急性胰腺炎。臨床上可以見到，當做ERCP檢查時，若灌注壓力過高則發(fā)生急性胰腺炎。胰管經(jīng)高壓灌注后，通過電子顯微鏡觀察，見破裂的部位在胰小管與胰泡的交接處，再沿著細胞的胞漿膜與基底膜之間滲透，最后破壞基底膜而滲至結(jié)締組織中。膽道有結(jié)石而未造成壺腹部梗阻又未引起膽液高壓逆流入胰管，則不應謂之膽源性急性胰腺炎。

　　有人對大量術中膽道造影病例進行分析，發(fā)現(xiàn)有胰腺炎的病史者其膽胰管的局部解剖有一些特點：如胰管較粗，膽胰管間角度較大，共同通道較長，膽囊管及總膽管亦較粗，膽石多而小、形狀不規(guī)則等。以上之特點均利于膽囊內(nèi)小結(jié)石移行于膽總管，并在壺腹部暫時停留、阻塞，而引起胰腺炎。

　　有時當結(jié)石通過Oddi括約肌時(特別是形狀不規(guī)則的)，造成括約肌痙攣，則高壓的膽汁逆流入胰管而誘發(fā)胰腺炎。當膽道感染時細菌經(jīng)過膽、胰共同的淋巴管回流入胰腺，再加之Oddi括約肌有不同程度的狹窄，而引起胰腺炎的發(fā)生。

　　胰腺內(nèi)有細菌存在是否會發(fā)生胰腺炎?Widdison等進行動物實驗如下：他通過主胰管灌注胰酶而誘發(fā)實驗性胰腺炎。并將動物分成5組，第Ⅰ組接受示蹤大腸桿菌,第Ⅱ～Ⅴ組分別通過膽囊、主胰管、梗阻腎盂腔或結(jié)腸注入一定量大腸桿菌，24小時后作胰腺培養(yǎng)，僅結(jié)腸組在72小時后作培養(yǎng)，各組胰腺均有大腸桿菌生長。與經(jīng)常有細菌滋生組比較，除結(jié)腸組外，胰腺炎嗇細菌生長率，胰腺細菌經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，但不一定發(fā)展成胰腺炎感染。

　　2.酒精因素

　　長期飲酒者容易發(fā)生胰腺炎，在西方是常見的現(xiàn)象，占70%。酒精性胰腺炎的發(fā)病機制：①酒精刺激胃的壁細胞產(chǎn)生大量胃酸，胃酸至十二指腸刺激腸壁的S細胞及小腸壁的Ⅰ細胞，而產(chǎn)生CCK-PZ，在短時間內(nèi)胰管內(nèi)形成一高壓環(huán)境;②由于酒精經(jīng)常刺激十二指腸壁，則使腸壁充血水腫，并波及十二指腸乳頭，造成膽胰管開口相對的梗阻;③長期飲酒則胰管內(nèi)蛋白質(zhì)分泌增多，而形成胰管內(nèi)的“蛋白栓”(Intraductal Protein Plug)，造成胰腺管梗阻。在此基礎上當某次大量飲酒和暴食的情況下，促進胰酶的大量分泌，致使胰腺管內(nèi)壓力驟然上升，引起胰腺泡破裂，胰酶進入腺泡之間的間質(zhì)而促發(fā)急性胰腺炎。酒精與高蛋白高脂肪餐同時攝入，不僅胰酶分泌增加，同時又可引起高脂蛋白血癥。這時胰脂肪酶分解甘油三酯釋出游離脂肪酸而損害胰腺。

　　3.血管因素

　　胰腺的小動、靜脈急性栓塞、梗阻，發(fā)生胰腺急性血循環(huán)障礙而導致急性胰腺炎，這一現(xiàn)象已被證實。有人用直徑8～20μm的微粒體做胰腺動脈注射，則引起大的實驗性胰腺炎。Popper在胰腺炎的尸檢中，發(fā)現(xiàn)胰血管中有動脈粥樣化血栓。

　　另一種血管因素是建立在胰管梗阻的基礎上，當胰管梗阻后，胰管內(nèi)高壓，則將胰酶被動性的“滲入”間質(zhì)，由于胰酶的刺激則引起間質(zhì)中的淋巴管、靜脈、動脈栓塞，繼而胰腺發(fā)生缺血壞死，其發(fā)生的過程如圖2所示。從圖中可以看出，水腫型與出血壞死型胰腺炎，兩者無迥然的界限，前者若處理不當是可以發(fā)展成為后者。

　　Reily對在心源性休克中胰腺缺血的基礎血流動力學的機制進行實驗，給豬造成心包堵塞誘發(fā)心源性休克，觀察胰腺的血流動力學，發(fā)現(xiàn)胰腺血流不均勻地減少比單獨休克動物的心排出量降低較明顯，胰腺缺血的增加是由于選擇性胰腺血管收縮和灌注壓降低所引起的。在心源性休克時發(fā)生的胰腺缺血，主要是由于選擇性胰腺血管收縮。

　　Castillo等研究300例體外循環(huán)手術病人，以觀察體外循環(huán)對胰腺有無損傷。在術后1、2、3、7和10天分別測定血淀粉酶、胰同工酶、脂酶。80例中23例有腹部發(fā)現(xiàn)，3例發(fā)生嚴重胰腺炎，11%術后死于繼發(fā)性胰腺炎。

　　4.外傷和醫(yī)源性因素

　　胰腺外傷使胰腺管破裂，胰腺液外溢以及外傷后血液供應不足，導致發(fā)生急性重型胰腺炎。醫(yī)源性胰腺炎有兩種情況會發(fā)生胰腺炎：一種是在做胃切除時發(fā)生，特別是在胃竇沖淡或十二指腸后壁潰瘍，穿透至胰腺，當行胃切除時，對胰腺上的潰瘍面進行搔刮而形成胰漏，胰液漏出對胰腺進行自我消化。另一種情況是手術并未波及胰腺，而發(fā)生手術后胰腺炎，這多因在胰腺鄰近器官手術招引的，可能是因Oddi括約肌水腫，使胰液引流不暢，損傷胰腺血運，各種原因刺激迷走神經(jīng)，使胰液分泌過多等。

　　5.感染因素

　　急性胰腺炎可以發(fā)生各種細菌感染和病毒感染，如腮腺炎病毒、腺病毒、甲型肝炎病毒以及細菌性肺炎等感染。病毒或細菌是通過血液或淋巴進入胰腺組織，而引起胰腺炎。一般情況下，這種感染均為單純水腫性胰腺炎，發(fā)生出血壞死性胰腺炎者較少。

　　6.代謝性疾病

　　(1)高鈣血癥：高鈣血癥所引起的胰腺炎，可能與下列因素有關：鈣鹽沉積形成胰管內(nèi)鈣化，阻塞胰管使胰液進入間質(zhì)而發(fā)生胰腺炎;促進胰液分泌;胰蛋白酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橐鹊鞍酌浮?/P>

　　(2)高脂血癥：發(fā)生急性胰腺炎病例中約1/4的病人有高脂血癥。可能是因為胰腺的小血管被凝聚的血清脂質(zhì)顆粒栓塞，另外因高濃度的胰脂肪酶分解血清甘油三酯，釋出大量游離脂肪酸，造成胰腺小血管的損害并栓塞。當血中甘油三酯達到5～12mmol/L時，則可出現(xiàn)胰腺炎。

　　7.其他因素

　　如藥物過敏、藥物中毒、血色沉著癥、腎上腺皮質(zhì)激素、遺傳等。

　　【發(fā)病機理】

　　急性胰腺炎(Acute Pancreatitis,AP)的發(fā)病機理主要是由于胰酶對胰腺的自我消化，對其周圍組織的消化，從而繼發(fā)一系列的器官的功能障礙。胰腺含有非常豐富的消化酶：蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶等。胰腺腺泡分泌的酶主要有胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶、彈力酶、磷脂酶A2、硬蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、核蛋白酶等。正常情況下除脂肪酶、淀粉酶、核蛋白酶是以活性型存在外，其他的均是以非活性狀態(tài)存在。在病理情況下，這些酶在胰腺導管及細胞內(nèi)被活化后即可引起胰腺炎的發(fā)生。

　　胰酶在胰腺管內(nèi)活化：由于各種因素使膽汁、十二指腸液、腸酶、乳化脂肪、溶血卵磷脂等返流于胰管，則使胰管內(nèi)的各種酶原活化，活化的酶對胰腺組織自我消化而發(fā)生胰腺炎。

　　胰酶在細胞內(nèi)活化：胰腺泡細胞內(nèi)的酶原顆粒，因其中含有胰腺自身分泌的蛋白酶抑制因子(PSTI)防止細胞內(nèi)酶活化。在細胞內(nèi)形成的一種溶酶體酶，正常情況下此酶和酶顆粒是分離的。在致病因子作用下，則酶顆粒和溶酶體通過一種吞噬現(xiàn)象而融合，在pH低的情況下致使酶原在細胞內(nèi)活化，而損害細胞自身。若胰酶流入組織間，將使胰腺病變進一步加重并引起鄰近的臟器損害，病變繼續(xù)發(fā)展則可發(fā)生多器官的損傷。

　　急性胰腺炎除上述的自身消化外，近年來對其又進一步進行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)胰蛋白酶和抗胰蛋白酶系統(tǒng)、磷脂酶A和血栓素A2、胰腺血循障礙、氧自由基、細胞膜的穩(wěn)定性以及內(nèi)毒素等，在急性胰腺炎的發(fā)病機理中起了重要作用。

　　1.胰蛋白酶-抗胰蛋白酶系統(tǒng)

　　胰腺分泌多種抗胰蛋白酶因子，它能夠阻止胰蛋白酶的自身激活和自身消化。在重型胰腺炎時則局部的抗胰蛋白酶消耗，致使胰酶無限制的活化和自身消化。中胰蛋白酶(MT)，它是不受抗胰蛋白酶抑制的，其含量在胰液中不及胰蛋白酶的10%，但活性比胰蛋白酶高3倍，對胰蛋白酶抑制因子有對抗作用，因此，它對胰腺的完整性以及胰外組織的損害是一嚴懲的威脅。

　　實驗證明抗胰蛋白酶治療急性胰腺炎療效是明顯的。干凍血漿內(nèi)含有大量的抗胰蛋白酶，因而用干凍血漿于急性胰腺炎癥人，不僅僅補充了膠體，同時亦補充了抗胰蛋白酶。

　　2.磷脂酶A和血栓素A2

　　磷脂酶A(PLA)被稱之為急性胰腺炎發(fā)病機理的“關鍵酶”。胰腺腺泡細胞的自身消化與PLA直接相關。急性胰腺炎起始時，PLA酶原被膽鹽、胰蛋白酶、鈣離子和腸肽等激活，繼而PLA水解腺泡細胞膜的卵磷脂，生成游離脂肪酶(FFA)以及溶血卵磷脂，后者可以使細胞膜崩潰，則細胞內(nèi)各種消化酶釋出，而致胰腺出血壞死以及全身各器官損害。PLA在急性胰腺炎病人的血漿中存在有兩種不同的類型。

　　當PLA從膜磷脂分解FFA和溶血卵磷脂的過程中，產(chǎn)生一種血栓素A2，它使血管強烈收縮。當血栓素A2(TXA2)病理性增多，以及TXA2/PGI2的失調(diào)則可導致胰腺的供血發(fā)生障礙，同時又使細胞內(nèi)溶酶體膜破壞以及細胞內(nèi)鈣離子增加。當阻止TXA2的增加和維持TXA2/PGI2的平衡，則能有效的控制急性胰腺炎的發(fā)展。

　　3.溶酶體酶

　　以往認為急性胰腺炎時胰酶的激活是在腺泡的細胞外，近年發(fā)現(xiàn)酶原的激活可以通過溶酶體水解酶的作用在腺泡的細胞內(nèi)發(fā)生。它的pH值較低，在酶性環(huán)境中能使胰蛋白酶抑制因子失活，而導致胰酶在細胞內(nèi)激活。有人認為胰蛋白酶原在腺泡內(nèi)被溶酶體激活是胰酶自身消化，和胰腺出血的重要一步。Wilson的研究認為溶酶體的參與是酒精性急性胰腺炎的重要原因。

　　4.胰腺血循環(huán)障礙

　　在胰腺炎時，胰腺的血流量反而減少，這一點與其他組織是迥然不同，而且胰腺組織對血流量的改變亦很敏感。在急性重型胰腺炎(急性出血性胰腺炎)，胰腺血流量有明顯減少。在急性水腫型胰腺炎時，由于胰腺組織進行性缺血，若不予以解除，則因進行性缺血而致急性出血性胰腺炎。其原因是胰腺腺泡之間的血管栓塞以至梗阻，則胰腺缺血而發(fā)生壞死并且病變進行性加重。胰腺血循障礙另一因素是由于炎癥刺激毛細血管，特別是微小的靜脈被栓塞進一步引起回流發(fā)生障礙，這是病變加重的又一原因。據(jù)研究，酒精性胰腺炎的發(fā)病，血循環(huán)障礙起著重要的作用。Ssafey等認為毛細血管的通透性增加是急性胰腺炎早期的重要病理生理現(xiàn)象。因而若能改善毛細血管的通透性，則對急性胰腺炎的治療尤為有益。毛細血管的通透性與氧自由基密切相關。Ven Ooijen的實驗指出，TXA2的增加是缺血所致的急性胰腺炎之關鍵因素，當缺血、缺氧則激活血小板，血小板的聚集加之TXA2的作用下，又加重了胰腺組織的缺血。

　　5.氧衍生自由基

　　近來的研究提示，氧自由基參與了急性胰腺炎的病理生理過程。氧自由基可以被體內(nèi)的氧化物岐化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)所清除。

　　氧化物岐化酶(SOD)：存在于細胞液和線粒體中，是清除體內(nèi)活性氧的特異性酶，可以加快活性氧岐化反應的速度，使正常代謝所產(chǎn)生的活性氧無害化。

　　過氧化氫酶(CAT)：它可催化H2O2還原生成H2O，是細胞的一個重要的氧自由基的清除劑。

　　谷光甘肽過氧化物酶：它存在于胞漿和線粒體中，并參與多種過氧化物的還原反應。

　　在正常生理條件下，氧自由基與清除系統(tǒng)是平衡的。當氧自由基與清除系統(tǒng)的功能下降，導致活性氧對胰腺的損害。氧自由基可以使蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和多糖等大分子損害，則胰腺的毛細血管通透性增加，導致胰腺水腫、出血和組織變性、壞死。在急性胰腺炎時，胰腺組織的SOD降低，血中的SOD活性增強，這是由于氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化物增加所致。氧自由基還可使膜的穩(wěn)定性降低，則胰腺腺細胞溶酶體釋放以及各種胰酶的活化釋放;氧自由基又可激活磷脂酶A，從而使胰腺細胞膜上的卵磷脂分解，進一步造成胰腺組織的損傷。有人用SOD、CAT靜脈注射，見其活性時間很短，僅幾分鐘。故有人將這兩種酶與大分子聚合體乙烯乙二醇(PGE)結(jié)合，則在血漿中可以保持活性30～40小時，使大鼠的胰腺炎明顯減輕。

　　6.其他

　　內(nèi)毒素血癥亦參與了急性胰腺炎的發(fā)展過程。它是由急性胰腺炎時所產(chǎn)生的內(nèi)毒素血癥，反過來又加重了胰腺的損傷。有人為內(nèi)毒素損害線粒體結(jié)構(gòu)，影響ATP酶和氧化磷酸化偶聯(lián)過程，使能量代謝發(fā)生障礙;改變機體免疫功能;直接破壞單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞內(nèi)的溶酶體膜，從而造成細胞損害;并能使機體發(fā)生一系列的病理改變：血管舒縮功能、血小板及白細胞下降等。

　　總之，急性胰腺炎的發(fā)病機理是復雜的，由于各種酶的作用可使胰腺細胞的細胞膜、細胞器均可發(fā)生正、負作用。目前對其正處于深入研究階段。深信急性胰腺炎的發(fā)病，往往不是單一的機制，往往是多種因素相互促進，形成了一惡性循環(huán)鏈。怎樣能夠較好地切斷此鏈，則急性胰腺炎的治療將出現(xiàn)一個飛躍。