a、肝活檢病理學(xué)檢查仍是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，是明確診斷、衡量炎癥活動度、纖維化程度以及判定藥物療效的重要依據(jù)[1]。目前一般采用半定量計分系統(tǒng)。但是，由于肝纖維化在肝內(nèi)分布不均勻，而且肝穿刺組織僅占全肝的五萬分之一，可造成診斷誤差。因此強(qiáng)調(diào)肝活檢標(biāo)本至少15 mm，并包含6個以上匯管區(qū)。Bedossa等[2]研究表明：按METAVIR計分系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，如肝穿組織為15 mm，肝纖維化診斷符合率為65%，如肝穿組織為25 mm，符合率為75%，因此主張不少于25 mm。另外肝活檢是一種創(chuàng)傷性檢查，穿刺后疼痛(24.6%)以及其他并發(fā)癥使半數(shù)左右患者不愿接受該項(xiàng)檢查。因此探索以非創(chuàng)傷性檢查替代肝穿刺活檢成為當(dāng)務(wù)之急。

b、生化學(xué)檢測：血清HA、 LN、 PCIII、CIV可反映肝纖維化程度，特別是HA和PCIII對早期肝纖維化的價值最高，同時也受肝臟炎癥程度的影響。但有認(rèn)為慢性丙肝患者HA水平與纖維化分級呈正相關(guān)，與肝臟炎癥活動關(guān)系不大。也有認(rèn)為CIV水平和肝纖維化及門脈高壓程度關(guān)系較大，而與肝臟炎癥活動關(guān)系較小。蔡衛(wèi)民等[3]利用ROC曲線，對60例慢性乙肝患者肝活檢病理組織學(xué)檢查結(jié)果與血小板衍生生長因子BB(PDGFBB)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP1)、基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP1)、 HA、 PCIII、CIV、LN和外周血單核細(xì)胞(PBMC)進(jìn)行比較，結(jié)果表明：HA、 PCIII、 CIV、 LN有一定價值，血清PDGFBB的診斷價值最大。在篩選肝纖維化患者時，以血清PDGFBB和TIMPl mRNA聯(lián)合檢測最佳。另外國內(nèi)外學(xué)者提出YKL40(人類軟骨蛋白39)可用于評價肝纖維化程度[4]。 近年來推出的Fibrotest (FT)和ActiTest (AT)系統(tǒng)提供了評價肝纖維化的簡便、非創(chuàng)傷性的檢查方法，F(xiàn)T通過檢測血中載脂蛋白A1、α2巨球蛋白、觸珠蛋白和總膽紅素，能簡便、快速、準(zhǔn)確定量評價肝纖維化的程度(FT值為0.00~1.00)，而ActiTest (AT)系統(tǒng)，通過檢測ALT和GGT，能定量評價肝臟的炎癥壞死的程度(AT值也是0.00~100)[5-7]。Naveau等[6]對攝入酒精>50 g/d(平均100 g/d)的221例患者同時行肝穿刺活檢、FT和HA檢測。肝穿刺活檢按METAVIR系統(tǒng)分級，其中明顯肝纖維化(F2~F4)占63%。 FT的平均值：F0=0.29;F1=0.29;F2=0.40;F3=0.53;F4=0.88(除F0和F1之外，其余各組之間P值均<0.05)。而HA對F2和F1以及F2和F0之間無統(tǒng)計學(xué)上差異。 對F4的診斷，F(xiàn)T和HA的UROC (area under the ROC curves)都非常高，分別為0.95和093。Myers等[8]對209例HBV患者進(jìn)行研究，其中61例(29%)纖維化分期為F2~F4，F(xiàn)T能正確作出評價(AUROC為0.78±0.04)。 FT積分在≤0.20和>0.80之間者，對肝纖維化的陽性和陰性預(yù)測值都是92%。因此認(rèn)為只需要對FT>0.20和≤0.80之間的患者進(jìn)行肝穿刺，以明確肝纖維化及其程度。Poynard復(fù)習(xí)了16篇文獻(xiàn)后指出：對慢性HCV患者來說，F(xiàn)T和AT可以取代肝穿刺對肝纖維化和炎癥壞死狀況作出評價，肝穿刺應(yīng)作為第二線，僅適用于對FT和AT結(jié)果有高度懷疑者[9]。

c、影像學(xué)檢查：B超對肝臟表面、肝臟回聲、肝靜脈、肝邊緣和脾臟面積5項(xiàng)參數(shù)與肝纖維化分期有很好的相關(guān)性，但對1~3期較難區(qū)分。也有人認(rèn)為門靜脈主干、門靜脈每分鐘血流量參數(shù)、脾厚度、脾靜脈寬度及肝右葉最大斜徑等參數(shù)的改變與肝纖維化的程度有較好的相關(guān)性。

彩色多普勒超聲有助于評價肝纖維化的程度，因?yàn)楦卫w維化時，肝動脈血流速度增加，門靜脈血流速度減慢，因此二者(A/V)的比值能更全面地反映肝纖維化的血流動力學(xué)變化，優(yōu)于單純測定門靜脈流速或肝靜脈頻譜改變的檢測。Fibroscan(FS)是近年來推出的單維瞬變彈性圖，是以超聲(5 MHz )和低頻彈性波(50 Hz )結(jié)合的測量組織硬度的儀器。由于肝臟的硬度與肝纖維化相關(guān)，因此反射波kPa越高，肝纖維化程度越重。Sandrin等[10]報道：FS的反射波≤5.1 kPa者，93%患者纖維化程度屬于F0或F1，如反射波≥7.6 kPa，94%患者纖維化程度≥F2。Zio1等[11]報道：5例反射波≤3 kPa者，都是F1，而將反射波8.74 kPa、 9.56 kPa和14.52 kPa作為F≥2, F≥3和F=4的閾值，對肝纖維化有較高的敏感性和特異性。因此對反射波≥8.74kPa的患者需要治療，無需進(jìn)行肝穿刺。FS的局限性是不適用于腹水患者、肋間隙狹窄以及肥胖者。Castera等.[7].對183例慢性丙肝患者，同時檢測FS、FT和ARPI，并和肝穿刺活檢作對照。

按METAVIR分級F1=47; F2=53; F3=37; F4=46。FS值：F≥2 =7.1 kPa; F≥3=95 kPa;

F=4=12.5 kPa。結(jié)果顯示：FS是檢測肝纖維化的簡單而有效的方法;同時檢測FS和FT并與肝穿刺結(jié)果作比較，F(xiàn)≥2符合率為84%, F≥3為95%, F=4為94%。因此對大多數(shù)肝纖維化患者來說可避免肝穿刺?？傊瓼S的優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)傷，患者無痛苦、無并發(fā)癥，操作簡便、快速(<5 min )，可在門診或床邊進(jìn)行，由于量化，結(jié)果客觀而可靠、重復(fù)性好。有望取代肝穿刺以診斷和監(jiān)測肝纖維化的進(jìn)程。