遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥

(一)發(fā)病原因
在大多數(shù)患者家族中HS呈常染色體顯性遺傳。最近的研究顯示，HS患者可有第8號(hào)染色體短臂缺失。多數(shù)HS患者具有家族史，約1/4的HS患者則缺乏明顯的家族史，可能與基因突變有關(guān)，在這些新發(fā)病患者的后代中，約50%將患HS。常染色體隱性遺傳的HS患者往往是合并新的突變才發(fā)病，臨床表現(xiàn)一般較明顯。
(二)發(fā)病機(jī)制
HS的基本病理變化是紅細(xì)胞膜蛋白基因的異常，其主要的分子病變涉及膜收縮蛋白(spectrin)、錨蛋白(ankyrin)、4.2蛋白(protein 4.2)和區(qū)帶3蛋白(band 3)。
1.HS的分子病變
(1)錨蛋白缺乏：30%～60%的HS患者有錨蛋白缺乏，在顯性遺傳和隱性遺傳性HS中均可出現(xiàn)，其特點(diǎn)是同時(shí)有膜收縮蛋白缺乏，且缺乏程度二者大致相同。目前已經(jīng)清楚，錨蛋白缺乏是原發(fā)的，主要由于基因突變導(dǎo)致錨蛋白合成障礙，而膜收縮蛋白的缺乏為繼發(fā)，由于沒有足夠的錨蛋白將它連接于區(qū)帶3蛋白，從而導(dǎo)致膜收縮蛋白的丟失。錨蛋白/膜收縮蛋白缺乏的程度與球形紅細(xì)胞的形成率、紅細(xì)胞滲透脆性的增高幅度、溶血的嚴(yán)重度及對(duì)脾切除的治療反應(yīng)呈正相關(guān)。在顯性遺傳性HS患者中，錨蛋白/膜收縮蛋白多為輕度缺乏(為正常的70%～90%)，臨床僅有輕、中度溶血;在隱性遺傳性HS患者中，錨蛋白/膜收縮蛋白多數(shù)呈重度缺乏(為正常的30%～50%)，臨床常產(chǎn)生危及生命而需依賴于輸血的重度溶血。
在顯性遺傳性HS，移碼突變、無(wú)義突變和mRNA剪接異常是導(dǎo)致錨蛋白缺乏最常見的原因。少數(shù)無(wú)義突變所致的HS，正常等位基因的過(guò)度表達(dá)可部分代償突變?cè)斐傻腻^蛋白缺乏，從而影響HS的臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度。在隱性遺傳性HS患者中，常見的缺陷是啟動(dòng)子突變，在翻譯起點(diǎn)上游第108個(gè)核苷酸由胸腺嘧啶變成胞嘧啶。在部分患者中，可發(fā)現(xiàn)在相應(yīng)的另一個(gè)等位基因上也發(fā)生無(wú)義突變，使錨蛋白喪失結(jié)合區(qū)帶3蛋白的能力。
(2)區(qū)帶3蛋白缺乏：15%～40%的HS有區(qū)帶3蛋白缺乏，它僅見于顯性遺傳，特點(diǎn)是區(qū)帶3蛋白輕度缺乏(為正常的50%～90%)，僅引起輕度的溶血。區(qū)帶3蛋白缺乏所致HS最顯著的特征是血片中可見到許多蘑菇或鉗狀紅細(xì)胞?；蛲蛔兂橐拼a或無(wú)義突變。
(3)膜收縮蛋白缺乏：原發(fā)性膜收縮蛋白缺乏少見，發(fā)生率低于5%。β鏈缺乏多于α鏈缺乏，前者主要見于顯性遺傳，后者僅見于隱性遺傳。β鏈缺乏主要由于點(diǎn)突變(DNA第220個(gè)核苷酸由TGG-CGG，Arg→His)，影響膜收縮蛋白的結(jié)合力。α鏈缺乏一般不引起臨床癥狀。
(4)區(qū)帶4.2蛋白缺乏：4.2蛋白缺乏所致HS相對(duì)較少見，日本比歐洲多。4.2蛋白缺乏既可能是原發(fā)，也可能繼發(fā)于區(qū)帶3蛋白缺乏。繼發(fā)性缺乏是由于區(qū)帶3蛋白膜外區(qū)的結(jié)合功能異常而致4.2蛋白丟失。原發(fā)性缺陷僅見于隱性遺傳，主要由于DNA發(fā)生點(diǎn)突變或移碼突變。臨床特征為具有中、重度溶血，血片中可見到巨形紅細(xì)胞(光鏡下)，紅細(xì)胞滲透脆性中度增高。
HS的膜蛋白缺陷，各國(guó)報(bào)道有所不同：Saad等(1994)報(bào)道用SDS-PAGE電泳分析巴西9個(gè)無(wú)關(guān)家族14例HS，39%有單獨(dú)膜收縮蛋白缺乏，13%為錨蛋白與收縮蛋白聯(lián)合缺乏，13%為區(qū)帶3蛋白缺乏，1例只有錨蛋白缺乏而不伴收縮蛋白缺乏。Omtoft等(1994)也用電泳法分析丹麥17例HS：與20例正常人相比較，發(fā)現(xiàn)HS患者膜收縮蛋白α鏈、蛋白4.2、膜動(dòng)蛋白減少、區(qū)帶3蛋白及G3PD增多，認(rèn)為區(qū)帶3蛋白增加及4.2蛋白減少可作為HS的診斷指標(biāo)。Inoue等用電泳法分析日本32個(gè)家族47例HS、發(fā)現(xiàn)錨蛋白與膜收縮蛋白單獨(dú)或聯(lián)合缺陷者不到20%，而50%的病人有區(qū)帶3和(或)4.2蛋白的缺乏。我院與北京兒童醫(yī)院(1991)用上法分析14例HS，發(fā)現(xiàn)9例有膜收縮蛋白缺乏，1例有錨蛋白缺乏。Savvides等(1993)報(bào)道美國(guó)20個(gè)家族39例顯性HS，用放射免疫法測(cè)定膜蛋白，發(fā)現(xiàn)75%有收縮蛋白缺乏，80%有錨蛋白缺乏，1例有明顯錨蛋白缺乏，而收縮蛋白僅輕度缺乏?？傮w來(lái)說(shuō)，顯性HS差不多都是上述兩種膜蛋白同時(shí)缺乏，兩者缺乏程度相似。Pekrun等(1993)用酶標(biāo)法測(cè)定德國(guó)45例HS中，16例屬輕型，錨蛋白及收縮蛋白輕度減少，29例病情中度嚴(yán)重，二種膜蛋白減至正常之60%。各地分析結(jié)果不同，一方面可能有地區(qū)差別，另一方面電泳法受諸多因素影響，應(yīng)該采用更精確的方法證實(shí)。
2.HS紅細(xì)胞球形化的機(jī)制 HS紅細(xì)胞的基本特征是隨著循環(huán)時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞膜脂質(zhì)逐漸丟失，細(xì)胞表面積減少，最后形成球形。正常紅細(xì)胞膜的內(nèi)表面60%由膜骨架襯托，骨架蛋白與膜脂質(zhì)雙層的內(nèi)層間的微弱結(jié)合，具有穩(wěn)定膜脂雙層的作用。HS紅細(xì)胞由于膜骨架蛋白和膜脂質(zhì)雙層之間的垂直連接存在缺陷，導(dǎo)致雙層脂質(zhì)不穩(wěn)定，使未被膜骨架支持的脂質(zhì)以出芽形式形成囊泡而丟失，膜脂質(zhì)的丟失使紅細(xì)胞表面積減少，表面積和體積比例降低，細(xì)胞遂變成球形。膜蛋白間的垂直連接障礙既可能主要是由于膜收縮蛋白/錨蛋白的缺乏，也可能主要是由區(qū)帶3蛋白的缺乏。由于膜收縮蛋白是膜骨架的主要蛋白，若膜收縮蛋白缺乏(原發(fā)或繼發(fā)于錨蛋白缺乏)，則膜骨架致密程度減小，缺乏骨架支持的脂質(zhì)易于形成囊泡從膜上丟失。區(qū)帶3蛋白在膜上形成四聚體或高聚體，且穿膜數(shù)次。若區(qū)帶3蛋白缺乏，則膜中出現(xiàn)缺乏區(qū)帶3蛋白的區(qū)域，膜骨架失去與膜的結(jié)合點(diǎn)，膜脂質(zhì)也就失去骨架的支持，同樣以囊泡形式丟失，其結(jié)果都是形成球形紅細(xì)胞。
3.溶血機(jī)制 脾臟是HS紅細(xì)胞破壞的主要臟器。構(gòu)成HS紅細(xì)胞破壞的2個(gè)基本因素是：
①紅細(xì)胞內(nèi)在缺陷使膜面積減少而成球形;
②脾臟結(jié)構(gòu)的完整。已經(jīng)證明正常人紅細(xì)胞在HS患者體內(nèi)的生存期正常，而HS的紅細(xì)胞只有在無(wú)脾者體內(nèi)生存期才能維持正常，說(shuō)明HS首先有紅細(xì)胞內(nèi)在缺陷，才易在脾臟破壞。脾臟對(duì)HS紅細(xì)胞的作用有二：
①扣留并吞噬清除球形細(xì)胞;
②加速球形細(xì)胞的形成，機(jī)制不清，推測(cè)可能是由于紅細(xì)胞被扣留于脾髓內(nèi)，葡萄糖利用受限、ATP減少、乳酸積聚、pH下降，在此情況下更易變成球形。