藥物導(dǎo)致的肺部疾病

(一)發(fā)病原因
藥物所致肺病可從不同的角度出發(fā)進(jìn)行多種不同的分類。由于同一種藥物可引起幾種不同的肺損害，因此藥物性肺病所涉及的藥物很多，本節(jié)僅能擇要加以討論。
1.肺間質(zhì)改變
(1)肺間質(zhì)纖維化：能引起肺間質(zhì)纖維化的藥物眾多(表2)，其中最常見(jiàn)的為細(xì)胞毒性藥物。自從1961年首例白消安引起肺纖維化報(bào)道以后，有關(guān)細(xì)胞毒藥物引起肺毒性反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多。這些藥物導(dǎo)致的肺彌漫性纖維化發(fā)生的危險(xiǎn)因素與用藥頻度、用藥總量、合并用藥、合并放療、高濃度氧療、原有肺部疾病、肺功能狀況、肝腎功能不全及老年均有一定關(guān)系。
(2)閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎(BOOP)。
(3)脫屑性間質(zhì)性肺炎和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎：到目前為止文獻(xiàn)報(bào)道能導(dǎo)致脫屑性間質(zhì)性肺炎的藥物有白消安、干擾素α、柳氮磺胺吡啶、呋喃妥因等。能導(dǎo)致淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎的藥物有卡托普利、苯妥英鈉等。
(4)過(guò)敏性肺炎：有些藥物如卡馬西平、多西他賽(DoeetaXel)、金鹽、MTX、呋喃妥因、丙卡巴肼等可引起過(guò)敏性肺炎。
(5)肺浸潤(rùn)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多：許多藥物可引起肺浸潤(rùn)伴肺嗜酸性粒細(xì)胞增多，β-內(nèi)酰胺類、磺胺類、青霉素類、氟喹喏酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、呋喃妥因、甲氨蝶呤、對(duì)氨基水楊酸、丙卡巴肼、異煙肼、氯磺丙脲、阿司匹林、呋喃唑酮、色甘酸鈉、液狀石蠟等。
(6)彌漫性肺鈣化：到目前為止已有長(zhǎng)期大劑量使用鈣鹽或維生素D導(dǎo)致肺部彌漫性鈣化的報(bào)道。
2.肺水腫 能引起藥物性肺水腫的藥物很多。
3.氣道疾病
(1)支氣管痙攣伴或不伴有喉頭水腫。藥物引起支氣管痙攣的機(jī)制目前仍不十分清楚，大概可概括為過(guò)敏反應(yīng)、藥理反應(yīng)和直接刺激3方面。青霉素、免疫球蛋白和碘油等通過(guò)過(guò)敏反應(yīng)可引起支氣管痙攣，而吸入色甘酸鈉和多黏菌素B多為直接刺激引起。其他大多數(shù)藥物如β腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、非皮質(zhì)激素類抗炎藥、前列腺素E2以及阿司匹林等則通過(guò)體內(nèi)藥理作用，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮所致。至于某些抗腫瘤藥物和抗生素為何能引起支氣管痙攣，目前尚不清楚。
(2)咳嗽：能引起單純咳嗽的藥物主要有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、白介素-2、甲氨蝶呤、鏈激酶和激素。其作用機(jī)制尚不清楚，可能與血管緊張素、慢反應(yīng)物質(zhì)、P物質(zhì)及花生四烯酸等代謝有關(guān)。
4.胸膜病變 呋喃妥因、二甲麥角新堿、溴隱停、氯米芬、苯妥英鈉、環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、普萘洛爾以及能引起狼瘡樣綜合征的胺碘酮、卡馬西平、異煙肼、甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、普魯卡因胺和口服避孕藥等均可引起不同程度的單側(cè)或雙側(cè)非特異性的胸腔積液，有時(shí)可伴有肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)，抗凝藥物華法林不適當(dāng)使用可引起血性胸腔積液。另外一些抗腫瘤藥物如博來(lái)霉素、BCNU及放射治療可引起肺間質(zhì)纖維化，而發(fā)生氣胸。
5.肺出血 可由抗凝劑及其類似物長(zhǎng)期和不當(dāng)使用引起，如華法林、阿司匹林、纖維蛋白溶解劑、鏈激酶、尿激酶，也可由其他藥物如碘油、絲裂霉素、卡馬西平、環(huán)孢素、呋喃妥因、苯妥英鈉等引起。此外青霉胺可通過(guò)Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)引起肺和腎臟的出血。
6.肺部機(jī)會(huì)性感染 化療藥物、皮質(zhì)激素、抗生素的較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用之后，可出現(xiàn)繼發(fā)性肺部感染。
7.肺血管改變 有許多藥物可引起肺血管的改變，如口服避孕藥、環(huán)孢素、絲裂霉素、白介素-2、普萘洛爾可引起肺動(dòng)脈高壓;皮質(zhì)激素、雌性激素、普魯卡因酰氨等易引起肺栓塞疾病;博來(lái)霉素、BCNU、CCNU、口服避孕藥及放射線可引起肺靜脈的閉塞。許多藥物可引起肺血管炎。
8.縱隔改變 苯妥英鈉、卡馬西平、米諾環(huán)素、阿司匹林等可引起單側(cè)或雙側(cè)肺門和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大。長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素可引起縱隔脂肪沉積，而導(dǎo)致縱隔增寬。干擾素α和干擾素β可引起類結(jié)節(jié)病樣表現(xiàn)，而干擾素γ則可引起胸腺的增大。
9.神經(jīng)肌肉病變 能引起肺泡低通氣及呼吸衰竭的藥物主要為麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑和肌肉松弛劑。這一類的藥物很多，在此不再一一贅述。
10.肺肉芽腫樣反應(yīng) 藥物可作為異物刺激引起肺組織反應(yīng)，也可作為有機(jī)物抗原引起機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)。如油劑吸入肺內(nèi)可引起脂質(zhì)性肺炎;液狀石蠟吸入肺部，可發(fā)生局限性肉芽腫。支氣管造影時(shí)，碘油有時(shí)也可引起肺部肉芽腫形成，甚至發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。此外胺碘酮、博來(lái)霉素、卡馬西平、苯妥英鈉、長(zhǎng)春堿、米諾霉素等還可引起肺部多發(fā)結(jié)節(jié)樣改變。
11.紅斑狼瘡樣改變 到目前為止約有40多種藥物可引起紅斑狼瘡樣改變，肺部狼瘡樣改變是全身系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一部分。
12.其他 有些藥物可以導(dǎo)致胸痛，如博來(lái)霉素、布美他尼、足葉乙甙、美沙拉嗪、甲氨蝶呤、甲基多巴、米諾霉素、尼麥角林(腦通)和呋喃妥因等;沙丁胺醇(舒喘靈)可引起代謝性酸中毒和呼吸困難。
(二)發(fā)病機(jī)制
有關(guān)藥物性肺病的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚。其可能機(jī)制如下：①氧自由基損傷。②細(xì)胞毒藥物對(duì)肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性作用。③磷脂類物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)沉積。④免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的損傷。除此之外，肺臟不僅具有呼吸功能，還具有代謝功能，現(xiàn)已知肺臟參與了一些重要的血管活性物質(zhì)如前列腺素，血管緊張素，5-羥色胺和緩激肽等的代謝。但有關(guān)肺臟是否參與藥物的代謝目前尚不清楚。
氧自由基損傷被認(rèn)為是一種重要的損傷途徑之一。尤其在藥物所致的急性肺損傷中，氧自由基損傷可能起著重要作用。以抗感染藥物呋喃妥因?yàn)槔w外試驗(yàn)證明，呋喃妥因可以使肺內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的過(guò)氧化氫(H202)、氫氧離子(·OH)、超氧陰離子(O2-)、和單原子氧(1O2)，這些氧自由基可對(duì)重要細(xì)胞的功能產(chǎn)生損害，導(dǎo)致肺泡彌漫性損傷，肺泡上皮通透性增高，肺泡內(nèi)有纖維素樣滲出物、透明膜形成、出血、水腫，繼之間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生，形成肺間質(zhì)纖維化?；熕幬飳?duì)肺的損傷主要是通過(guò)對(duì)肺的直接損傷，抗腫瘤藥物博來(lái)霉素導(dǎo)致的肺間質(zhì)纖維化是典型代表。雖然博來(lái)霉素導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的確切機(jī)制尚不清楚，但有證據(jù)表明，肺臟和皮膚上皮細(xì)胞中特異性滅活博來(lái)霉素的酶的含量較其他臟器的上皮細(xì)胞低，因此博來(lái)霉素易在肺臟和皮膚的上皮細(xì)胞中聚集，之后博來(lái)霉素通過(guò)核膜進(jìn)入細(xì)胞核，造成DNA片段的損傷。博來(lái)霉素對(duì)肺的損傷具有劑量和年齡依賴性的特征。胺碘酮對(duì)肺的損傷主要是導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡II型上皮細(xì)胞內(nèi)磷脂沉積。目前已有20多種藥物被確認(rèn)可導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞，尤其是肺臟內(nèi)細(xì)胞的磷脂沉積。據(jù)報(bào)道這些藥物導(dǎo)致的磷脂沉積是由于細(xì)胞內(nèi)磷脂分解代謝障礙所致，但此作用是可逆的，停藥后磷脂代謝可恢復(fù)正常。藥物通過(guò)免疫介導(dǎo)導(dǎo)致的機(jī)體損害如藥物性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是藥物性肺病另一種發(fā)病機(jī)制。目前已知至少有20種藥物可引起SLE，歸納起來(lái)可分為2組，第一組可導(dǎo)致抗核抗體產(chǎn)生，但僅少數(shù)病人出現(xiàn)SLE癥狀;另一組雖然很少產(chǎn)生抗核抗體，但幾乎都發(fā)生SLE。由于這些藥物本身無(wú)免疫源作用，因此有學(xué)者認(rèn)為這些藥物進(jìn)入體內(nèi)后可能起到佐劑或免疫刺激物的作用，使機(jī)體產(chǎn)生自身抗體。
肺血管改變典型的病理改變?yōu)檠苤行男匝装Y和壞死，可能系Ⅲ型或Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)所致。
博來(lái)霉素有4%～40%的病人發(fā)生肺部病變，其中有1%～7%的病人可發(fā)生死亡。其發(fā)病機(jī)制可能與博來(lái)霉素直接導(dǎo)致肺臟內(nèi)細(xì)胞DNA斷裂有關(guān)。其導(dǎo)致肺部病變發(fā)生率與博來(lái)霉素用藥的累計(jì)劑量、年齡、吸入氧氣濃度、放療及與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用有關(guān)。當(dāng)總計(jì)量超過(guò)450U或年齡大于70歲時(shí)，博來(lái)霉素引起肺部病變的發(fā)生率就會(huì)明顯增加。當(dāng)同時(shí)吸入高濃度氧(>25%)時(shí)，病人很易在18～48h內(nèi)發(fā)生ARDS。
絲裂霉素導(dǎo)致肺損傷的首例報(bào)道在1971年，其確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。
甲氨蝶呤導(dǎo)致的肺損傷發(fā)病率在7%左右，其發(fā)病機(jī)制仍不明。甲氨蝶呤對(duì)肺的毒性與劑量無(wú)關(guān)，但與用藥頻率有關(guān)。有研究表明每天或每周1次給藥肺毒性的發(fā)生率較每2到3周給藥1次為高。
阿糖胞苷導(dǎo)致的肺損害與藥物的總劑量和是否聯(lián)合使用其他抗腫瘤藥物有關(guān)。其發(fā)病率從5%～44%不等。
硫唑嘌呤導(dǎo)致肺損害的發(fā)病率較低，由于此藥往往與其他能導(dǎo)致肺纖維化的藥物共同使用，因此很難斷定肺損害一定與硫唑嘌呤有關(guān)。但到目前為止至少有4篇共27例病人發(fā)生的間質(zhì)性肺損害與硫唑嘌呤有關(guān)。
卡氮介其肺毒性發(fā)生率從1.5%～20%不等并且與藥物劑量有關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)總劑量達(dá)到1500mg/m2時(shí)，肺毒性的發(fā)生率可達(dá)50%。
胺碘酮是一種抗心律失常藥物，其導(dǎo)致肺毒性的發(fā)生率約5%，由此所致的死亡率10%～20%。胺碘酮導(dǎo)致肺損傷的機(jī)制目前尚不清楚，一方面，可能與胺碘酮導(dǎo)致細(xì)胞磷脂代謝障礙有關(guān)，另一方面，可能與胺碘酮引起機(jī)體發(fā)生細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)。