小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥

(一)發(fā)病原因本癥為常染色體隱性遺傳性疾病。α1-AT是一種多肽糖蛋白，分子量為5.2萬，在肝細胞中合成、分泌并釋放至血清中。維持血清正常水平。其正常血清濃度為1.5～2.5g/L。新生兒偏高為2.7g/L。它是血清α1-球蛋白的主要組成部分，約占α1球蛋白的80%。此酶屬于蛋白酶抑制系統(tǒng)(protease inhibitor system，Pi系統(tǒng))。它能抑制胰蛋白酶(trypsin)，纖維蛋白溶酶(plasmin)、凝血酶(thrombin)、糜蛋白酶(chymotrypsin)、嗜中性白細胞彈性硬蛋白酶(neutrophilelastase)，以及細菌死亡后所釋放出的蛋白溶解酶等。在炎癥、組織壞死或損傷時，血清濃度可代償增高2～4倍，用以清除過多的由各類細胞和細菌所釋放的蛋白溶解酶，以保護正常細胞不受此類蛋白溶解酶的損害。目前了解Pi系統(tǒng)至少有33個等位基因型，M是最常見的基因型，正常人群中以PiMM型最多見，在美國大約95%的人是PiMM表現(xiàn)型。其血清α1-AT含量基本正常。純合子PiZZ型最少見，其血清α1-AT嚴重缺乏，低于2mg/ml(僅為正常值的10%～20%)，血清α1-AT明顯缺乏是由于分子的C端第53位點上的賴氨酸被谷氨酸置換后，影響α1-AT純合子在嬰兒期即可出現(xiàn)梗阻性黃疸。中間表現(xiàn)型PiMZ、PiSZ、PiMS等型的血清僅α1-AT可低至正常的40%以下，一般不伴有肝臟病。
(二)發(fā)病機制 α1-AT減少程度與肝和肺部疾患發(fā)病情況的關(guān)系尚不十分明了。從患兒的肝組織活檢中可見早期出現(xiàn)肝細胞壞死，門脈周圍有漿細胞、淋巴細胞和嗜酸細胞浸潤，膽小管和結(jié)締組織增加。晚期則有嚴重的纖維化和肝硬化。特征性的改變是無論臨床出現(xiàn)肝病征象與否，肝活檢用PAS染色時，在肝細胞內(nèi)都可見到耐淀粉酶的嗜酸顆粒和玻璃樣變物質(zhì)，尤以門脈周圍最明顯。電子顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)這些顆粒位于肝細胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，現(xiàn)經(jīng)多方面檢查證實它是與α1-AT相似的糖蛋白，在化學(xué)組成上與正常α1-AT的區(qū)別是缺乏唾液酸基和糖基。關(guān)于肝細胞內(nèi)堆積的α1-AT顆粒與肝病的關(guān)系尚不十分清楚，因為即使沒有病態(tài)的α1-AT缺乏者的肝細胞中也可見到此種顆粒。肝病的發(fā)生似乎與組織中的α1-AT缺乏有直接關(guān)系，很多作者認為α1-AT缺乏時，蛋白質(zhì)分解破壞作用增強，肝細胞內(nèi)的α1-AT不能釋放至血液中，因此無力拮抗內(nèi)源或外源性的蛋白溶解酶對肝細胞的損傷作用，從而出現(xiàn)肝細胞的變性壞死。后者又增加巨噬細胞的活力，更使蛋白溶解酶的釋放量增加，進一步損害肝細胞。目前認為α1-AT缺乏發(fā)生肺部疾患有兩個因素：
①血清α1-AT缺乏;
②與環(huán)境有關(guān)，特別是接觸吸煙者有一定關(guān)系。PiZZ純合子型患肺氣腫者比PiMM純合子型高20倍。PiMZ雜合子型發(fā)生肺氣腫的機遇低于Pizz純合子型。血清α1-AT有一個臨界水平，低于臨界水平可能發(fā)生肺氣腫，而高于此水平者能通過肺泡結(jié)構(gòu)保護他們不被損害，則可不發(fā)生肺氣腫。血清α1-AT水平ZZ為正常的10%～15%、SZ為30%～35%、SS為50%～60%、MZ為60%、MS為80%。吸煙者患有肺部疾患，其α1-AT水平則低于正常。正常成人下呼吸道α1-AT能抑制嗜中性彈性硬蛋白酶。而患有α1-AT缺乏癥的肺氣腫病人由于血清α1-AT缺乏，破壞了整個肺泡結(jié)構(gòu)(上皮Ⅰ和Ⅱ型細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞以及結(jié)締組織)，主要破壞結(jié)締組織基質(zhì)。在這些患者的肺泡結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)有游離的嗜中性彈性硬蛋白酶的同時，也有極少量α1-AT存在，逐漸消化了肺的正常蛋白組織而造成彌漫性肺氣腫。