小兒腎上腺皮質(zhì)功能不全

(一)發(fā)病原因
下丘腦-垂體-腎上腺軸上任何部位的缺陷或病變，都可能導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全，如①先天性垂體發(fā)育不全或不發(fā)育;②原發(fā)腎上腺發(fā)育不全或不發(fā)育;③腎上腺皮質(zhì)激素合成的先天缺陷;④家族性糖皮質(zhì)激素缺乏;⑤艾迪生(Addison)病：兒童中由于腎上腺破壞性病變?nèi)缃Y(jié)核病變，組織胞漿菌病、球孢子菌病、真菌病、淀粉樣變性及轉(zhuǎn)移癌等，致腎上腺皮質(zhì)功能不全，稱艾迪生(Addison)病;⑥腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良;⑦腎上腺出血：新生兒期可因難產(chǎn)或窒息引起出血;⑧華佛綜合征;⑨突然停用皮質(zhì)激素或ACTH;⑩單純性醛固酮合成不足，為常染色體隱性遺傳;?假性低醛固酮癥，為常染色體隱性遺傳。
(二)發(fā)病機(jī)制
分述于下：
1.垂體及下丘腦的缺陷 先天性垂體發(fā)育不全或不發(fā)育(congenital hypoplasia or aplasia of the pituitary)經(jīng)常伴有腎上腺功能不全及其他激素的缺乏。垂體的先天發(fā)育障礙常合并顱骨及大腦的異常，如無腦畸形(anencephaly)及完全前腦畸形(holoprosencephaly)。這類病兒常保留部分的垂體功能。垂體的發(fā)育不全也可能是繼發(fā)于下丘腦CRF的缺乏。單獨ACTH缺乏很少見，常與特發(fā)性垂體功能減低及生長激素的缺乏同時存在?？捎瞄g接實驗證明垂體功能不足是繼發(fā)于下丘腦CRF的缺乏(參見垂體性侏儒)。垂體的破壞性病變中，顱咽管瘤為小兒ACTH缺乏的最常見原因，少數(shù)病例疑為垂體自身免疫引起的ACTH分泌不足。
2.原發(fā)腎上腺發(fā)育不全或不發(fā)育 為器官生成(organogenesis)的缺陷。同一病人或其同胞兒中可見到其他器官的不發(fā)育和發(fā)育不全?；純捍贵w功能及ACTH分泌皆正常。腎上腺皮質(zhì)的缺陷影響皮質(zhì)醇和醛固酮的產(chǎn)生。腎上腺發(fā)育不全在組織學(xué)上可見組織結(jié)構(gòu)的破壞和細(xì)胞的變化，此病可能與基因有關(guān)，其遺傳方式有X連鎖隱性遺傳和常染色體隱性遺傳的報告，X連鎖遺傳的男孩由于缺乏促性腺激素而缺乏自發(fā)青春發(fā)育，其機(jī)制尚不肯定?？赡苁翘喝狈δI上腺雄酮，以激活下丘腦-垂體分泌促性腺激素或者是原發(fā)性先天性促性腺激素缺乏常伴有隱睪癥。但對hCG刺激試驗反應(yīng)正常。腎上腺發(fā)育不全X連鎖遺傳基因位于Xp21、2區(qū)，該區(qū)還有Duchenne脊髓性肌肉萎縮的基因。
3.腎上腺皮質(zhì)激素合成的先天缺陷 嬰兒中最常見的腎上腺皮質(zhì)功能減低的原因是失鹽型的先天性皮質(zhì)增生。全部類脂性腎上腺增生患兒，大部分3β-羥脫氫酶缺陷患者和半數(shù)21-羥化酶缺陷的嬰兒都表現(xiàn)為失鹽型。這些患兒的皮質(zhì)醇和醛固酮的合成都減少。
4.家族性糖皮質(zhì)激素缺乏 為慢性腎上腺皮質(zhì)功能減低，其特點為糖皮質(zhì)激素不足、ACTH增高和醛固酮正常。因此不發(fā)生失鹽癥狀而出現(xiàn)原發(fā)低血糖驚厥和皮膚色素增多，喂養(yǎng)困難和生長停滯，兩性皆發(fā)病，為常染色體隱性遺傳。給ACTH刺激腎上腺時，皮質(zhì)醇分泌不增加;給低鹽飲食時，醛固酮分泌增加。病理變化為腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶明顯萎縮，但還保留較少的球狀帶，其病因可能為腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞膜缺乏ACTH的受體，或是激活A(yù)CTH的酶系統(tǒng)上的缺陷，形成先天性腎上腺對ACTH無反應(yīng)。
5.艾迪生(Addison)病 較大兒童中腎上腺皮質(zhì)功能不全一般是由于腎上腺破壞性病變所致，稱之為艾迪生(Addison)病。結(jié)核病變是既往最常見的病因，近年來結(jié)核病引起腎上腺皮質(zhì)功能不足已經(jīng)減少。組織胞漿菌病、球孢子菌病、真菌病、淀粉樣變性及轉(zhuǎn)移癌等可能是發(fā)病原因，但兒童時期少見。兒童偶見腎上腺“特發(fā)性萎縮”(idiopathic atrophy)，萎縮到可以在尸檢時找不到殘余的皮質(zhì)，髓質(zhì)中有淋巴細(xì)胞浸潤，約一半病人血中還可見到抗腎上腺抗體，因而認(rèn)為本病可能是自身免疫性腎上腺炎形成的皮質(zhì)功能不全。
特發(fā)性艾迪生病已證明起病為自身免疫性疾病，還可伴隨其他自身免疫性疾病。主要的有甲狀旁腺功能減低、惡性貧血、性腺功能減低、斑禿、白斑病(vitiligo)、腸吸收功能不良及慢性皮膚黏膜念珠菌病等，為自身免疫多腺體綜合征Ⅰ型。另外常伴有甲狀腺病和胰島素依賴型糖尿病，有HLA-DR3和DR4的為自身免疫多腺體綜合征Ⅱ型。以上諸病可發(fā)生于艾迪生病之前或以后數(shù)年。特發(fā)性艾迪生病可在同一家族同胞中先后患自身免疫性疾病。北京宣武醫(yī)院曾報告從66人的家族進(jìn)行調(diào)查，證明其為常染色體顯性遺傳，國內(nèi)外尚無類似報道。
6.腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 以腎上腺皮質(zhì)萎縮和廣泛性腦結(jié)節(jié)硬化為其病理特征，系少見的X性聯(lián)遺傳病。多數(shù)病人自3～12歲開始出現(xiàn)癥狀，亦有至成人時才開始的，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，可有行為、性格的改變，步態(tài)障礙，發(fā)音困難，咽下困難，失明，后期有驚厥、痙攣性四肢癱瘓和去皮質(zhì)樣體位。約1/3的患兒有腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征，常起病于4歲后，癥狀出現(xiàn)慢，如皮膚色素沉著增加可發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之前或同時出現(xiàn)，病情發(fā)展緩慢。北京兒童醫(yī)院曾見數(shù)十例。還有一種輕型的腎上腺腦白質(zhì)病。起病常在20歲以后，表現(xiàn)為進(jìn)行性腿僵直、痙攣、共濟(jì)失調(diào)和多發(fā)神經(jīng)病。兩型皆發(fā)生于男性，為X連鎖遺傳，基因在X染色體上接近G6PD的基因色盲和血友病基因位點。本病是長鏈脂肪酸氧化中過氧化物酶的缺陷如26碳烷酸(hexicosanicacid)的氧化缺陷。培養(yǎng)腎上腺和腦皮質(zhì)的成纖維細(xì)胞羊水和絨毛膜活檢均發(fā)現(xiàn)此酸增多，女性攜帶基因者亦能被證實，可以做到產(chǎn)前診斷。
7.腎上腺出血 新生兒期可因難產(chǎn)或窒息引起出血，出血廣泛時可因皮質(zhì)功能減低或失血引起死亡。有的出血開始時無癥狀，以后出現(xiàn)腎上腺鈣化。少數(shù)病人可因進(jìn)行性纖維化或囊性改變逐漸產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)功能減低，至嬰兒或兒童時期癥狀才明顯發(fā)展。
8.華佛綜合征 是因細(xì)菌性感染引起的休克。
9.突然停用皮質(zhì)激素或ACTH 長時期大劑量應(yīng)用ACTH或皮質(zhì)激素類藥物抑制了腎上腺或垂體的生理功能，引起腎上腺皮質(zhì)功能不全，停藥后短時期內(nèi)亦不能恢復(fù)。癥狀常發(fā)生在應(yīng)激狀態(tài)時，如感染、手術(shù)等。
10.單純性醛固酮合成不足 極為少見，是由于二種混合功能氧化酶：皮質(zhì)類固醇甲基氧化酶Ⅰ型和Ⅱ型(CMO Ⅰ或CMOⅡ)缺陷，不能合成醛固酮。去氧皮質(zhì)酮產(chǎn)生增多和皮質(zhì)醇合成正常，醛固酮及其代謝產(chǎn)物明顯降低。CMOⅡ缺乏18羥皮質(zhì)類固醇增多。失鹽癥狀僅見于小嬰兒，兒童生長落后，隨年齡增長失鹽癥狀得以改善。嬰兒期失鹽癥狀時，給足量的鹽和(或)鹽皮質(zhì)激素至血腎素恢復(fù)正常。CMOⅡ缺陷，為常染色體隱性遺傳。需18羥皮質(zhì)類固醇和醛固酮的比值明顯升高才能診斷。
11.假性低醛固酮癥 嬰兒表現(xiàn)為失鹽，給Doca及醛固酮不能糾正失鈉，給食鹽可能維持生命。血及尿腎素-血管緊張素活性增強(qiáng)和繼發(fā)醛固酮增高，推測是遠(yuǎn)球腎小管、唾液腺和結(jié)腸黏膜對醛固酮無反應(yīng)所致，為常染色體隱性遺傳。