巨細胞動脈炎和風濕性多肌痛

(一)發(fā)病原因
GCA以及PMR的具體病因尚不清楚，雖然二者的發(fā)病與年齡、地域分布以及人種相關，但年齡因素、環(huán)境因素和遺傳因素在發(fā)病機制中的具體作用卻不甚清楚。PMR和GCA有家庭聚集現象。歐美白人發(fā)病率明顯高于黑人，而且北歐與美國的白人之間存在相同的種族背景。HLA-DR4在GCA的出現頻率較正常對照人群高出2倍，因此HLA-DR4可能是主要的遺傳因素。進一步試驗發(fā)現HLA-DR4的等位基因HLA-DRB1與GCA的關系最為密切，其基因多態(tài)性主要位于第2高變區(qū)。
有學者認為細小病毒B19和肺炎衣原體與GCA的發(fā)病有關，但確切結果尚需進一步研究證實。
(二)發(fā)病機制
體液免疫和細胞免疫參與GCA的發(fā)病，其病理特點是影響大動脈為主，伴有各種細胞因子生成的慢性炎癥過程。GCA和PMR受累組織存在的特異細胞因子影響疾病的臨床表現，二者的細胞因子構成特點有所不同。在GCA中，受累的顳動脈存在T淋巴細胞產生的IFN-γ和阿地白介素，巨噬細胞產生的IL-1β、IL-6以及轉移生長因子(TGF-β)。IL-6水平在GCA和PMR中都有升高，且其水平與病情活動度相關，GCA中IFN-γ則是病變關鍵的細胞因子，與巨細胞形成、內膜增厚、組織缺血以及新生血管形成有關。在GCA和PMR中TNF-α水平未見升高。在PMR中，顳動脈可檢出TGF-β、IL-1以及阿地白介素的轉錄子，但無IFN-γ轉錄子。表1顯示了GCA中顳動脈不同病變部位的細胞因子的分布特點，提示動脈壁尤其是血管外膜是局部細胞介導的免疫反應場所。
顳動脈高表達IFN-γ的GCA患者常具有典型的多核巨細胞(MGCs)。與巨噬細胞不同，MGCs除有吞噬功能外還具有重要的分泌功能。MGCs分泌血小板轉化生長因子(PDGF)，后者能刺激血管內膜增生。MGCs還分泌血管內皮生長因子(VEGF)，是動脈血管壁形成新生血管的關鍵介質。向心性的同軸的血管內膜增生是GCA重要的潛在病理損傷機制。研究者認為血管內膜增生是血管壁對損傷做出反應的結果，同時這也是一種修復機制，其中PDGF是一種重要的動脈內膜增生的刺激因子。PDGF來自巨細胞和巨噬細胞，它使GCA有別于其他血管病變。例如，在動脈粥樣硬化性疾病中的PDGF主要來源于常駐平滑肌細胞，而非單核細胞。
早期對PMR外周血CD8 細胞的研究報道結果不一致，有認為CD8 細胞升高，也有下降的報道，甚至認為CD8 細胞的下降與PMR的病情活動有關。近來的研究揭示PMR無論病情活動與否，外周血CD8 細胞百分比及絕對計數均無明顯改變。 在GCA中，幾乎所有的損傷都和效應巨噬細胞有關，巨噬細胞通過對分泌IFN-γ的T淋巴細胞的調節(jié)，進行與以往不同的分化途徑，并獲得一系列潛在的損傷能力。在GCA中，巨噬細胞能分泌促炎癥細胞因子加重炎癥。此外，位于血管中膜的巨噬細胞通過脂質過氧化物酶的作用發(fā)揮氧化破壞作用，攻擊血管的平滑肌細胞及其基質成分;這些巨噬細胞還提供活性氧中間體，與氮中間體共同引起內皮細胞蛋白的消化作用;中膜的巨噬細胞還產生氧自由基以及金屬蛋白酶，導致中膜彈性層的裂解。動脈中層的巨噬細胞除釋放組織破壞酶，還通過分泌細胞因子(如血小板生長因子PDGF、血管內皮細胞生長因子VEGF)介導組織修復，導致內膜增生，從而發(fā)生血管阻塞，血流受阻。炎癥也是影響內皮細胞、引起新生血管形成的重要因素，這一炎癥過程主要發(fā)生在內膜與中膜的交界處以及血管外膜層。因此動脈內膜及中膜是GCA主要的損傷部位。
細胞黏附分子也影響GCA的發(fā)病機制，而且內皮細胞也在其中起重要作用。GCA患者血清中的可溶性內皮細胞白細胞黏附分子(ELAM-1)水平升高，在顳動脈的活檢標本上還測到其他的黏附分子，提示黏附分子參與白細胞向血管受損處遷徙以及細胞間的相互作用過程，而這些過程參與肉芽腫的形成。黏附分子在新生血管的表達遠大于血管的其他部位。最近，Cid采用免疫組化分析顯示，不同的黏附分子可能調節(jié)顳動脈不同層次間的白細胞以及內皮細胞間的相互作用。而PMR患者的血清E-選擇素水平增高。
在GCA和PMR，部分受累的顳動脈血管內彈性膜的細胞內或連接處發(fā)現有免疫球蛋白和補體的沉積，這一發(fā)現提示血液中有針對動脈血管壁的抗體或免疫復合物存在。GCA和PMR患者血清中的循環(huán)免疫復合物水平在疾病活動期升高，其濃度與ESR和γ-球蛋白水平呈正相關，在治療病情緩解后下降。GCA的肉芽腫形成的病理特征更多地提示細胞免疫在GCA發(fā)病機制中的作用。
在GCA，血管炎最常見于主動脈弓分支血管，但偶爾也可累及全身任何動脈以及一些靜脈。受累血管常呈節(jié)段性分布或片狀分布，也可累及較長血管。取自GCA活動期的血管標本顯示，嚴重受累的血管多見于顳淺動脈、椎動脈以及眼動脈和睫后動脈，其次為顱內動脈、顱外動脈以及視網膜中央動脈。另有尸檢資料顯示，主動脈近端以及遠端、頸內及頸外動脈、鎖骨下動脈、肱動脈以及腹部動脈受累亦較常見，但顱內動脈受累少見。在一些病例，即使癥狀已經緩解，動脈活檢仍有持續(xù)性的、弱的慢性炎癥存在。在大體病理上，GCA容易形成主動脈的動脈瘤、夾層和狹窄，主動脈的主要分支亦容易形成狹窄。有關繼發(fā)于GCA的冠狀動脈和主動脈弓的各種病變的個案并不少見。和胸主動脈一樣，腹主動脈也可受累，出現動脈瘤以及相關的癥狀，可出現腸梗死。GCA還可以影響上肢和下肢的主要供血血管，出現間歇性跛行。在GCA累及大血管時，損害難以與大動脈炎相區(qū)別。
在疾病早期或受損較輕微的病例，可見淋巴細胞的聚集，局限于內外彈力層或外膜，通常可見內膜增厚并伴有明顯細胞浸潤。病變嚴重時血管全層皆可受累(圖1，2)。壞死的動脈血管壁(包括彈力層)以及肉芽腫可見含有吞噬細胞碎片和異物的多核巨細胞、組織細胞、以輔助T細胞為主的淋巴細胞以及部分漿細胞和成纖維細胞。嗜酸性粒細胞也可出現，但中性粒細胞少見。炎癥活動部位可有血栓形成，以后這些部位可以再通。炎癥在中膜彈力層與內膜連接處最為明顯，可見彈力纖維的破碎與裂解，這與局部聚集的巨細胞密切相關。壞死的血管處少見纖維素樣壞死。巨細胞并非見于全段血管。通過增加血管炎的病理檢查范圍，可以提高巨細胞的檢出率。血管炎慢性期細胞浸潤消失，內膜纖維增生、內膜增厚。
除上述血管炎的表現外，GCA的系統(tǒng)表現與炎癥過程以及細胞因子的作用有關，終末器官的受累與相應的血管閉塞有關。
然而PMR除了可能出現的血管炎，很少有病理學發(fā)現。偶有肉芽腫性心肌炎和肝炎的報道。PMR肌活檢多無異常發(fā)現或僅有非特異性的Ⅱ型肌纖維萎縮。部分PMR患者可有膝關節(jié)、胸鎖關節(jié)、肩關節(jié)以及骶髂關節(jié)存在淋巴細胞為主的滑膜炎。多數滑膜炎為亞臨床型，X線檢查無異常，但磁共振(MRI)可見關節(jié)滑膜炎，核素檢查提示部分PMR患者的骨對锝鹽的攝入量增加。